Alirokumab

Alirokumab ?
Antibodi monoklonal
Type Antibodi utuh
Sumber Manusia
Target Proprotein konvertase subtilisin/kexin tipe 9 (PCSK9)
Data klinis
Nama dagang Praluent
AHFS/Drugs.com monograph
MedlinePlus a615035
Data lisensi US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan B1(AU)
Status hukum Harus dengan resep dokter (S4) (AU) ℞-only (CA) POM (UK) ℞-only (US) ℞ Preskripsi saja
Rute Subkutan
Pengenal
Nomor CAS 1245916-14-6
Kode ATC C10AX14
DrugBank DB09302
ChemSpider none
UNII PP0SHH6V16
KEGG D10335
Data kimia
Rumus C6472H9996N1736O2032S42 

Alirokumab (Nama Generik Internasional)[1] adalah obat yang digunakan sebagai pengobatan lini kedua untuk kolesterol tinggi bagi orang dewasa yang kolesterolnya tidak terkontrol dengan diet dan pengobatan statin. Obat ini adalah antibodi monoklonal manusia yang termasuk dalam golongan obat antikolesterol baru, yang dikenal sebagai penghambat PCSK9, dan merupakan obat pertama yang menerima persetujuan FDA. Persetujuan FDA bergantung pada penyelesaian uji klinis lebih lanjut untuk menentukan kemanjuran dan keamanannya dengan lebih baik.[2]

Efek samping yang umum termasuk nasofaringitis (pilek), reaksi di tempat suntikan, dan influenza.[3]

Obat ini disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat[3] dan di Uni Eropa pada tahun 2015.[4]

Sejarah

[sunting | sunting sumber]

Pentingnya PCSK9 sebagai target biologis untuk penemuan obat muncul pada tahun 2003, ketika serangkaian penemuan mengarah pada identifikasi protein dan gennya, perannya dalam menyebabkan beberapa kasus hiperkolesterolemia familial ketika beberapa mutasi hadir, dan perannya dalam menyebabkan kadar kolesterol LDL yang sangat rendah ketika mutasi lainnya hadir.[5]

Penemuan dan validasi target tersebut memicu persaingan di antara perusahaan farmasi dan bioteknologi.[6][7]

Alirokumab ditemukan oleh Regeneron Pharmaceuticals menggunakan tikus "VelocImmune" miliknya,[8] yang banyak gen pengkode antibodinya telah diganti dengan gen manusia.[9][10][11]:255–258  Dalam presentasi investor, Regeneron mengklaim bahwa dengan sistem mereka, hanya butuh waktu sekitar 19 bulan sejak mereka pertama kali mengimunisasi tikus dengan PCSK9 hingga mereka mengajukan IND.[12]:Slide 26  Alirokumab dikembangkan bersama dengan Sanofi berdasarkan kesepakatan yang dibuat pada tahun 2007.[13] Sebelum menerima Nama Generik Internasionalnya, obat ini dikenal sebagai REGN727 dan SAR236553.[14]

Hasil uji coba fase 1 dilaporkan pada tahun 2012 di The New England Journal of Medicine.[9][15] Uji coba fase 3 pada pasien yang tidak toleran terhadap statin, yang disebut ODYSSEY, berlangsung selama 65 minggu.[16] Hasilnya dipresentasikan pada pertemuan European Society of Cardiology tahun 2014.[17] Sebuah studi alirokumab selama 78 minggu pada 2341 orang yang mengonsumsi statin, yang berisiko tinggi mengalami kejadian kardiovaskular dan memiliki kadar kolesterol LDL tinggi, dipublikasikan pada bulan April 2015. Studi ini menunjukkan penurunan kadar kolesterol LDL yang signifikan pada pasien yang mengonsumsi Alirokumab dengan statin oral dibandingkan dengan pasien plasebo yang hanya mengonsumsi statin oral.[18] Studi masih berlangsung untuk menilai efek alirokumab pada individu normokolesterolemia.[19]

Pada bulan Juli 2014, Regeneron dan Sanofi mengumumkan bahwa mereka telah membeli voucher tinjauan prioritas yang dimenangkan BioMarin untuk persetujuan obat penyakit langka baru-baru ini seharga $67,5 juta; voucher tersebut memangkas waktu tinjauan regulasi untuk alirokumab selama empat bulan dan merupakan bagian dari strategi mereka untuk mengalahkan Amgen dalam memasarkan dengan persetujuan pertama untuk penghambat PCSK9.[20][21][22]

Pada bulan Juli 2015, FDA menyetujui alirokumab sebagai pengobatan lini kedua untuk menurunkan kolesterol LDL bagi orang dewasa yang memiliki kolesterol tinggi turunan dan orang dengan aterosklerosis yang memerlukan penurunan kolesterol LDL tambahan ketika diet dan pengobatan statin tidak berhasil. Ini adalah persetujuan pertama untuk penghambat PCSK9.[23] Persetujuan FDA bergantung pada penyelesaian uji klinis lebih lanjut untuk menentukan kemanjuran dan keamanan dengan lebih baik.[24]

Regeneron dan Amgen masing-masing telah mengajukan perlindungan paten untuk antibodi monoklonal mereka, dan perusahaan tersebut berakhir dalam litigasi paten di AS. Pada bulan Maret 2016, pengadilan distrik memutuskan bahwa alirokumab melanggar paten Amgen; Amgen kemudian meminta putusan pengadilan yang melarang Regeneron dan Sanofi memasarkan alirokumab, yang diberikan pada bulan Januari 2017. Hakim memberi Regeneron dan Sanofi waktu 30 hari untuk mengajukan banding sebelum putusan pengadilan tersebut mulai berlaku.[25] Pada bulan Oktober 2017, Pengadilan Banding AS membatalkan larangan tersebut dan memerintahkan persidangan ulang setelah menemukan bahwa juri diberi instruksi yang tidak tepat dan bukti disembunyikan. Regeneron dan Sanofi diizinkan untuk terus memasarkan alirokumab selama proses banding.[26]

Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) memberikan persetujuan Praluent kepada Regeneron Pharmaceuticals, Inc.[3]

Kegunaan dalam medis

[sunting | sunting sumber]

Alirokumab digunakan sebagai terapi lini kedua untuk menurunkan kolesterol LDL bagi orang dewasa yang memiliki bentuk kolesterol tinggi turunan yang parah, dan orang dengan aterosklerosis yang memerlukan penurunan kolesterol LDL tambahan ketika diet dan pengobatan statin tidak berhasil. Obat ini diberikan melalui penyuntikan subkutan. Hingga Juli 2015, tidak diketahui apakah alirokumab mencegah kematian dini akibat penyakit kardiovaskular atau mencegah serangan jantung;[27] uji klinis untuk menentukan hasil sedang berlangsung saat itu,[23] yang hasilnya diharapkan pada tahun 2017.[28] Pada bulan November 2018, The New England Journal of Medicine menerbitkan hasil positif dari uji klinis dengan alirokumab. Menurut penelitian tersebut, alirokumab secara signifikan mengurangi kejadian kardiovaskular utama yang merugikan sebesar 15% dan dikaitkan dengan risiko kematian akibat penyebab apa pun sebesar 15% lebih rendah (rasio bahaya [HR] 0,85; interval kepercayaan [CI] 95%, 0,73 hingga 0,98).[29]

Pada tahun 2021, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menambahkan indikasi alirokumab untuk mengobati orang dewasa dengan hiperkolesterolemia familial homozigot (HoFH), suatu kondisi genetik yang menyebabkan kolesterol sangat tinggi. Obat ini tidak dimaksudkan untuk digunakan sendiri, melainkan ditambahkan ke pengobatan lain untuk HoFH.[3]

Efek samping

[sunting | sunting sumber]

Efek samping yang terjadi pada lebih dari 2% orang yang diobati dengan alirokumab dalam uji klinis dan yang terjadi lebih sering daripada dengan plasebo, meliputi iritasi hidung dan tenggorokan, reaksi dan memar di tempat suntikan, gejala mirip flu, infeksi saluran kemih, diare, bronkitis dan batuk, serta nyeri otot, nyeri, dan spasmofili.[27]

Tidak ada data yang tersedia tentang penggunaan alirokumab pada wanita hamil untuk menilai risiko pada janin, juga tidak ada data tentang penggunaannya pada anak-anak.[27]

Farmakologi

[sunting | sunting sumber]

Alirokumab bekerja dengan menghambat protein PCSK9.[30] PCSK9 mengikat reseptor lipoprotein densitas rendah (LDLR) (yang mengeluarkan kolesterol dari sirkulasi), dan pengikatan tersebut menyebabkan reseptor terdegradasi, dan lebih sedikit kolesterol LDL yang dikeluarkan dari sirkulasi. Selain itu juga menghambat PCSK9 mencegah reseptor terdegradasi, dan mendorong pengeluaran kolesterol LDL dari sirkulasi.[31]

Setelah pemberian alirokumab subkutan, penekanan maksimal PCSK9 bebas terjadi dalam waktu 4 hingga 8 jam dan memiliki waktu paruh nyata 17 hingga 20 hari. Penghambatan bergantung pada dosis. Antibodi didistribusikan melalui sirkulasi, dan dihilangkan pada konsentrasi rendah dengan mengikat targetnya, dan pada konsentrasi yang lebih tinggi melalui jalur proteolitik.[27]

Kimia

[sunting | sunting sumber]

Alirokumab adalah antibodi monoklonal manusia dengan isotipe IgG1.[1] Alirokumab terbuat dari dua rantai berat manusia yang terikat disulfida, yang masing-masing terikat disulfida pada rantai ringan manusia. Alirokumab memiliki berat molekul sekitar 146 kDa.[27]

Alirokumab diproduksi menggunakan sel ovarium hamster Cina yang ditransfeksi dengan DNA rekombinan, yang ditumbuhkan di tangki.[27]

Dalam budaya masyarakat

[sunting | sunting sumber]

Pada tahun 2014, ketika penghambat PCSK9 mendekati persetujuan regulasi, analis pasar memperkirakan bahwa pasar keseluruhan untuk obat-obatan ini bisa mencapai $10 miliar per tahun, dengan masing-masing obat alirokumab dan obat pesaing Amgen memiliki penjualan sebesar $3 miliar per tahun, dan pesaing lainnya membagi sisa $4 miliar, berdasarkan estimasi harga tahunan untuk alirocumab sebesar $10.000 per tahun. Pada saat yang sama, manajemen manfaat farmasi seperti Express Scripts Holding dan CVS Caremark, meskipun menyadari bahwa obat-obatan baru tersebut dapat membantu pasien yang kadar kolesterolnya tidak terkontrol, dan menyadari bahwa biofarmasi suntik akan selalu lebih mahal daripada pil, dan terutama lebih mahal daripada pil generik, menyatakan kekhawatiran tentang beban biaya baru pada sistem perawatan kesehatan.[32]

Ketika obat tersebut disetujui pada bulan Juli 2015, harga yang diumumkan lebih tinggi dari yang diprediksi analis, yakni $14.600 per tahun. Manajer manfaat farmasi terus menyampaikan kekhawatiran mereka, begitu pula perusahaan asuransi dan beberapa dokter, yang khususnya khawatir dengan harga, mengingat fakta bahwa persetujuan FDA didasarkan pada penurunan kolesterol saja, dan bukan pada hasil kesehatan yang lebih baik, seperti lebih sedikit serangan jantung atau umur yang lebih panjang.[28]

Pengobatan untuk orang dengan kolesterol sangat tinggi yang tidak dapat dikontrol dengan diet atau statin adalah aferesis, yang mirip dengan dialisis di mana seseorang mengunjungi klinik setiap bulan dan darahnya disaring secara mekanis, dalam hal ini untuk menghilangkan kolesterol LDL. Biaya pengobatan tersebut adalah $8000 per bulan, atau $96.000 per tahun. Harga alirokumab ditentukan sebagian berdasarkan pada upaya untuk membuat aferesis tidak lagi diperlukan.[2]

Referensi

[sunting | sunting sumber]
  1. ^ a b "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN) List 69" (PDF). WHO Drug Information. World Health Organization. 27 (1). 2013. 
  2. ^ a b Kolata G (27 July 2015). "Praluent Looks Cheap to Those With Extreme Cholesterol". New York Times. 
  3. ^ a b c d "Therapy for patients with severely high cholesterol". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 1 March 2021. Diakses tanggal 1 April 2021. 
  4. ^ "Praluent EPAR". European Medicines Agency (EMA). 17 September 2018. Diakses tanggal 1 April 2021. 
  5. ^ Hall SS (9 April 2013). "Genetics: A gene of rare effect. A mutation that gives people rock-bottom cholesterol levels has led geneticists to what could be the next blockbuster heart drug". Nature News. 496 (7444): 152–155. doi:10.1038/496152a alt=Dapat diakses gratis. PMID 23579660. 
  6. ^ Abifadel M, Elbitar S, El Khoury P, Ghaleb Y, Chémaly M, Moussalli ML, et al. (September 2014). "Living the PCSK9 adventure: from the identification of a new gene in familial hypercholesterolemia towards a potential new class of anticholesterol drugs". Current Atherosclerosis Reports. 16 (9): 439. doi:10.1007/s11883-014-0439-8. PMID 25052769. 
  7. ^ Desai NR, Sabatine MS (October 2015). "PCSK9 inhibition in patients with hypercholesterolemia". Trends in Cardiovascular Medicine. 25 (7): 567–574. doi:10.1016/j.tcm.2015.01.009. PMID 25771732. 
  8. ^ "Veloclmmune". Regeneron. 29 December 2015. 
  9. ^ a b BiotechDaily International staff writers (17 April 2012). "LDL-Lowering Monoclonal Antibody Shines in Early Clinical Trials". 
  10. ^ Mompó SM, González-Fernández A (2014). "Antigen-specific human monoclonal antibodies from transgenic mice". Human Monoclonal Antibodies. Methods in Molecular Biology (Clifton, N.J.). 1060. hlm. 245–76. doi:10.1007/978-1-62703-586-6_13. ISBN 978-1-62703-585-9. PMID 24037845. 
  11. ^ Mompó SM, González-Fernández Á (2014). "Human Monoclonal Antibodies from Transgenic Mice." (PDF). Dalam Steinitz M. Human Monoclonal Antibodies: Methods and Protocols. New York Heidelberg: Humana Press. ISBN 978-1-62703-585-9. 
  12. ^ "Regeneron: Science to Medicine" (PDF). Regeneron. Presentation to Credit Suisse 2013 Antibody Day. 10 May 2013. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 2016-03-04. 
  13. ^ Herper M (August 14, 2013). "How Two Guys From Queens Are Changing Drug Discovery". Forbes. United States. Diarsipkan dari versi asli tanggal March 16, 2014. Diakses tanggal March 22, 2014.  publikasi akses terbuka - bebas untuk dibuka
  14. ^ Sheridan C (December 2013). "Phase 3 data for PCSK9 inhibitor wows". Nature Biotechnology. 31 (12): 1057–1058. doi:10.1038/nbt1213-1057. PMID 24316621. 
  15. ^ Stein EA, Mellis S, Yancopoulos GD, Stahl N, Logan D, Smith WB, et al. (March 2012). "Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on LDL cholesterol". The New England Journal of Medicine. 366 (12): 1108–1118. doi:10.1056/NEJMoa1105803 alt=Dapat diakses gratis. PMID 22435370. 
  16. ^ Moriarty PM, Jacobson TA, Bruckert E, Thompson PD, Guyton JR, Baccara-Dinet MT, Gipe D (Nov–Dec 2014). "Efficacy and safety of alirocumab, a monoclonal antibody to PCSK9, in statin-intolerant patients: design and rationale of ODYSSEY ALTERNATIVE, a randomized phase 3 trial". Journal of Clinical Lipidology. 8 (6): 554–561. doi:10.1016/j.jacl.2014.09.007 alt=Dapat diakses gratis. PMID 25499937. 
  17. ^ "Huge Decreases in LDL Cholesterol With Alirocumab: ODYSSEY". 
  18. ^ Robinson JG, Farnier M, Krempf M, Bergeron J, Luc G, Averna M, et al. (April 2015). "Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events" (PDF). The New England Journal of Medicine. 372 (16): 1489–1499. doi:10.1056/NEJMoa1501031. hdl:10447/127416 alt=Dapat diakses gratis. PMID 25773378. 
  19. ^ Kostapanos MS, Cacciottolo PJ, Hubsch A, Pavey H, Hurlock J, Maki-Petaja K, et al. (24 October 2019). "Investigating the lowest threshold of vascular benefits from LDL cholesterol lowering with a PCSK9 mAb inhibitor (alirocumab) in healthy volunteers - a mechanistic physiological study (INTENSITY-LOW): protocol and study rationale". Journal of Drug Assessment. 8 (1): 167–174. doi:10.1080/21556660.2019.1677673. PMC 6818119 alt=Dapat diakses gratis. PMID 31692938. 
  20. ^ Carroll J (July 30, 2014), "Sanofi, Regeneron pay $67M for a shortcut in the blockbuster PCSK9 race with Amgen", FierceBiotech 
  21. ^ Winslow R, Walker J (July 30, 2014), "Drug Firms Buy $67.5 Million Voucher to Speed FDA Review", Wall Street Journal 
  22. ^ Loftus P (1 November 2015). "Drug Makers Buy Pricey Vouchers to Speed Products to Market". Wall Street Journal. Diakses tanggal 19 November 2015. 
  23. ^ a b "Press release: FDA approves Praluent to treat certain patients with high cholesterol". U.S. Food and Drug Administration. 24 July 2015. 
  24. ^ Kolata G (29 August 2015). "New Alternatives to Statins Add to a Quandary on Cholesterol". New York Times. 
  25. ^ Feeley J, Bloomfield D, Decker S (5 January 2017). "Amgen Wins Ban on Sanofi's Praluent Cholesterol Drug Sales". Bloomberg News. 
  26. ^ "U.S. court reverses ban on sale of Regeneron, Sanofi cholesterol drug". Reuters. 5 October 2017. 
  27. ^ a b c d e f "Praluent- alirocumab injection, solution". DailyMed. Diakses tanggal 1 April 2021. 
  28. ^ a b Szabo L (24 July 2015). "FDA approves new cholesterol drug - at $14,600 a year". USA Today. 
  29. ^ Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, et al. (November 2018). "Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome". The New England Journal of Medicine. 379 (22): 2097–2107. doi:10.1056/NEJMoa1801174 alt=Dapat diakses gratis. hdl:10072/400231 alt=Dapat diakses gratis. PMID 30403574. 
  30. ^ Weinreich M, Frishman WH (2014). "Antihyperlipidemic therapies targeting PCSK9". Cardiology in Review. 22 (3): 140–146. doi:10.1097/CRD.0000000000000014. PMID 24407047. 
  31. ^ * "The Evolving Role of PCSK9 Modulation in the Regulation of LDL-Cholesterol". Diarsipkan dari versi asli tanggal 2015-05-18. Diakses tanggal 13 May 2015. 
  32. ^ Staton T (7 May 2014). "Payers fret about the next drug doomsday: Pricey PCSK9 cholesterol meds". FiercePharmaMarketing.