Melanokortin

Melanokortin adalah keluarga hormon neuropeptida yang merupakan ligan reseptor melanokortin [1] Sistem melanokortin terdiri dari reseptor melanokortin, ligan, dan protein aksesori. Gen sistem melanokortin ditemukan pada chordata.[2] Melanocortins awalnya dinamakan demikian karena fungsinya yang paling awal diketahui adalah dalam melanogenesis. Sekarang diketahui bahwa sistem melanokortin mengatur beragam fungsi di seluruh tubuh, termasuk respon inflamasi, fibrosis, melanogenesis, steroidogenesis, homeostasis energi, fungsi seksual, dan fungsi kelenjar eksokrin.[3] [4] [1]

Ada empat agonis melanocortin endogen yang berasal dari pemrosesan pasca-transkripsional molekul prekursor proopiomelanocortin (POMC).[5] Mereka adalah hormon Adrenokortikotropik (ACTH), hormon perangsang melanosit (MSH), b-MSH, dan g-MSH. Selain agonis yang mengaktifkan reseptor melanokortin, ada dua antagonis yang menghambat aktivitas reseptor, Agouti dan protein terkait Agouti (Agouti-related protein (Agrp)). Terakhir, ligan β-defensin 3 bertindak sebagai antagonis reseptor melanokortin netral.[6]

Reseptor

[sunting | sunting sumber]

5 reseptor melanokortin adalah reseptor berpasangan tujuh-transmembran G-protein dengan afinitas ligan yang berbeda, ekspresi tipe jaringan dan sel, dan fungsi hilir (Gambar 2).[7] MC1R diekspresikan pada melanosit, makrofag, sel epitel, sel endotel, fibroblas, monosit dan banyak sel imun lainnya, tetapi juga terdapat di otak, testis, dan usus.[8] Fungsi utamanya adalah dalam melanogenesis dan sinyal anti-inflamasi.[9] MC2R diekspresikan di korteks adrenal dan adiposit dan mendorong steroidogenesis.[10] MC3R dan MC4R terutama diekspresikan di otak dan mengatur homeostasis energi. [1] MC3R juga terlibat dalam imunomodulasi sementara MC4R berperan dalam fungsi seksual.[11] [12] MC5R sangat diekspresikan di kulit dan kelenjar adrenal serta berperan dalam fungsi eksokrin.[13] MC2R diaktifkan secara eksklusif oleh ACTH, sedangkan 4 reseptor lainnya dapat diaktifkan oleh ACTH, a-MSH, b-MSH, dan g-MSH, meskipun afinitas pengikatannya berbeda. Untuk semua reseptor melanokortin, pengikatan ligan agonistik mengaktifkan reseptor, menyebabkan disosiasi protein G dan aktivasi enzim adenil siklase. Adenyl cyclase kemudian memecah ATP untuk menghasilkan second messenger cyclic AMP (cAMP), yang pada gilirannya mengaktifkan beberapa jalur hilir.

Ada dua protein aksesori yang diketahui termasuk dalam sistem melanokortin yang memodulasi fungsi reseptor, yaitu protein aksesori reseptor melanocortin-2 (melanocortin-2-receptor, MRAP) dan MRAP2.[14]

Kegunaan Terapi

[sunting | sunting sumber]

Disetujui FDA

Pada tahun 2019 FDA menyetujui obat pertama yang menargetkan reseptor melanocortin, Vyleesi (Bremelanotide) yang dikembangkan oleh Palatin Technologies, Inc. Sistem Melanocortin sebagian besar belum dieksplorasi dalam pengembangan obat tetapi persetujuan baru-baru ini, kebaruan dan penerapannya yang luas di seluruh indikasi telah menjadikannya garis depan dalam penemuan-penemuan baru di bidang kedokteran. Sejak disetujuinya Vyleesi, banyak perusahaan telah memulai program penemuan obat yang menargetkan sistem melanocortin. Bremelanotide (Vyleesi) disetujui untuk pengobatan gangguan hasrat seksual hipoaktif umum (HSDD) yang didapat pada wanita pramenopause.[15] Pada tingkat dosis terapeutik, obat ini mengaktifkan MC1R dan MC4R.[16]

Setmelanotide (Imcivree) adalah agonis MC4R yang disetujui untuk pengelolaan berat badan kronis pada pasien dengan obesitas genetik.[17] [18]

Afamelanotide (Scenesse) adalah agonis MC1R yang disetujui untuk pasien dengan protoporfiria eritropoietik untuk meningkatkan ambang batas paparan cahaya yang bebas dari rasa sakit.[19]

PL9643, suatu larutan oftalmik, sedang diuji dalam uji klinis fase 3 untuk menentukan keamanan dan kemanjuran pada pasien dengan mata kering.[20] PL9643 mengaktifkan MC1R, MC3R, MC4R dan MC5R. Studi Tahap 2 yang telah selesai menunjukkan hasil positif untuk pengobatan penyakit mata kering.[21]

Dersimelagon (MT-7117) adalah agonis MC1R yang diberikan secara oral dan sedang diuji dalam uji klinis fase 3 untuk mengevaluasi keamanan dan tolerabilitas pada pasien dengan protoporfiria eritropoietik atau protoporfiria terkait-X.[22]

Resomelagon (AP1189) adalah agonis MC1R dan MC3R yang diberikan secara oral dan sedang diuji dalam tiga uji klinis fase 2 untuk mempelajari keamanan dan kemanjuran pada pasien dengan rheumatoid arthritis dan nefropati membranosa idiopatik.[23] [24] [25]

Fungsi

[sunting | sunting sumber]

Leptin, hormon kelebihan energi, dan Ghrelin, hormon kelaparan, merupakan pengatur hulu sistem melanokortin di otak. [26] Hormon-hormon ini juga mengatur pelepasan peptida selain melanokortin. Gangguan jalur leptin-melanocortin dapat menyebabkan obesitas dini serta berbagai gangguan metabolisme dan penurunan fungsi kekebalan tubuh.[27]

Referensi

[sunting | sunting sumber]
  1. ^ a b c Ericson, M.D., et al., Bench-top to clinical therapies: A review of melanocortin ligands from 1954 to 2016. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis, 2017. 1863(10 Pt A): p. 2414-2435.
  2. ^ Cortes, R., et al., Evolution of the melanocortin system. Gen Comp Endocrinol, 2014. 209: p. 3-10.
  3. ^ Chen, W., et al., Exocrine gland dysfunction in MC5-R-deficient mice: evidence for coordinated regulation of exocrine gland function by melanocortin peptides. Cell, 1997. 91(6): p. 789-98.
  4. ^ Wang, W., et al., Melanocortin Regulation of Inflammation. Front Endocrinol (Lausanne), 2019. 10: p. 683.
  5. ^ Arnason, B.G., et al., Mechanisms of action of adrenocorticotropic hormone and other melanocortins relevant to the clinical management of patients with multiple sclerosis. Mult Scler, 2013. 19(2): p. 130-6.
  6. ^ Nix, M.A., et al., Molecular and functional analysis of human beta-defensin 3 action at melanocortin receptors. Chem Biol, 2013. 20(6): p. 784-95.
  7. ^ Butler, A.A., et al., A Life without Hunger: The Ups (and Downs) to Modulating Melanocortin-3 Receptor Signaling. Front Neurosci, 2017. 11: p. 128.
  8. ^ Salazar-Onfray, F., et al., Tissue distribution and differential expression of melanocortin 1 receptor, a malignant melanoma marker. Br J Cancer, 2002. 87(4): p. 414-22.
  9. ^ Wolf Horrell, E.M., M.C. Boulanger, and J.A. D'Orazio, Melanocortin 1 Receptor: Structure, Function, and Regulation. Front Genet, 2016. 7: p. 95.
  10. ^ Fridmanis, D., A. Roga, and J. Klovins, ACTH Receptor (MC2R) Specificity: What Do We Know About Underlying Molecular Mechanisms? Front Endocrinol (Lausanne), 2017. 8: p. 13.
  11. ^ Catania, A., et al., Targeting melanocortin receptors as a novel strategy to control inflammation. Pharmacol Rev, 2004. 56(1): p. 1-29.
  12. ^ Martin, W.J. and D.E. MacIntyre, Melanocortin receptors and erectile function. Eur Urol, 2004. 45(6): p. 706-13.
  13. ^ Hatta, N., et al., Expression, candidate gene, and population studies of the melanocortin 5 receptor. J Invest Dermatol, 2001. 116(4): p. 564-70.
  14. ^ Chan, L.F., et al., MRAP and MRAP2 are bidirectional regulators of the melanocortin receptor family. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009. 106(15): p. 6146-51.
  15. ^ Administration, U.F.a.D. FDA approves new treatment for hypoactive sexual desire disorder in premenopausal women. 2019; Available from: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-treatment-hypoactive-sexual-desire-disorder-premenopausal-women#:~:text=FDA%20approves%20new%20treatment%20for%20hypoactive%20sexual%20desire%20disorder%20in%20premenopausal%20women,-Share&text=The%20U.S.%20Food%20and%20Drug,(HSDD)%20in%20premenopausal%20women.
  16. ^ Administration, U.F.a.D. Vyleesi prescribing information. 2019; Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/210557s000lbl.pdf.
  17. ^ Administration, U.F.a.D. FDA approves first treatment for weight management for people with certain rare genetic conditions. 2020; Available from: https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-first-treatment-weight-management-people-certain-rare-genetic-conditions#:~:text=%5B11%2F27%2F2020%5D,POMC)%20deficiency%2C%20proprotein%20subtilisin%2F.
  18. ^ Markham, A., Setmelanotide: First Approval. Drugs, 2021. 81(3): p. 397-403.
  19. ^ Administration, U.F.a.D. FDA approves first treatment to increase pain-free light exposure in patients with a rare disorder. 2019; Available from: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-increase-pain-free-light-exposure-patients-rare-disorder.
  20. ^ Administration, U.F.a.D. A Phase 3, Multi-Center Study Evaluating PL9643 in Patients With Dry Eye (MELODY-1). 2022; Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05201170?term=palatin&draw=2&rank=1.
  21. ^ Administration, U.F.a.D. Efficacy and Safety of PL9643 Ophthalmic Solution in Subjects With Dry Eye. 2020; Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04268069?term=palatin&draw=2&rank=9.
  22. ^ Administration, U.F.a.D. Extension Study to Evaluate Safety and Tolerability of Oral Dersimelagon (MT-7117) in Subjects With Erythropoietic Protoporphyria (EPP) or X-Linked Protoporphyria (XLP). 2021; Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05005975?term=mt-7117&draw=2&rank=9.
  23. ^ Administration, U.F.a.D. A Study of the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Efficacy of Treatment With AP1189 in Patients With iMN. 2020; Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04456816?term=ap1189&draw=2&rank=2.
  24. ^ Administration, U.F.a.D. A Safety & Efficacy Study of Treatment With AP1189 in Rheumatoid Arthritis Patients naïve to DMARD Treatment (EXPAND); Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05516979
  25. ^ Administration, U.F.a.D. A Dose-range Study of the Safety and Efficacy of Treatment in Adult Rheumatoid Arthritis Patients With an Inadequate Response to Methotrexate (RESOLVE); Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05604885
  26. ^ Klok MD, Jakobsdottir S, Drent ML (January 2007). "The role of leptin and ghrelin in the regulation of food intake and body weight in humans: a review". Obesity Reviews. 8 (1): 21–34. doi:10.1111/j.1467-789x.2006.00270.x. PMID 17212793. 
  27. ^ Nunziata A, Borck G, Funcke JB, Kohlsdorf K, Brandt S, Hinney A, Moepps B, Gierschik P, Debatin KM, Fischer-Posovszky P, Wabitsch M (November 2017). "Estimated prevalence of potentially damaging variants in the leptin gene". Molecular and Cellular Pediatrics. 4 (1): 10. doi:10.1186/s40348-017-0074-x. PMC 5670095 alt=Dapat diakses gratis. PMID 29101506. 

Pranala luar

[sunting | sunting sumber]