Target biologis

Target biologis adalah sesuatu dalam organisme hidup tempat beberapa entitas lain (seperti ligan endogen atau obat) diarahkan dan/atau mengikat, menghasilkan perubahan perilaku atau fungsi. Contoh kelas umum target biologis adalah protein dan asam nukleat. Definisi ini tergantung pada konteks, dan dapat merujuk pada target biologis senyawa obat aktif secara farmakologi, target reseptor hormon (seperti insulin), atau beberapa target lain dari stimulus eksternal. Target biologis yang paling sering protein seperti enzim, kanal ion, dan reseptor.

Mekanisme

Stimulus eksternal (misalnya, obat atau ligan) secara fisik mengikat "sasaran" target biologis.^[1][2] Interaksi antara substansi dan target bisa berupa:

• nonkovalen - Sebuah interaksi relatif lemah antara stimulus dan target dimana tidak ada ikatan kimia terbentuk antara dua substansi berinteraksi dan karenanya interaksi benar-benar reversibel.
• kovalen reversibel (terbalikkan) - Sebuah reaksi kimia terjadi antara stimulus dan target dimana stimulus kimia menjadi terikat ke target, tetapi reaksi sebaliknya juga mudah terjadi karena ikatan dapat rusak.
• kovalen ireversibel (tidak terbalikkan)- Stimulus tersebut secara permanen terikat pada target melalui pembentukan ikatan kimia tidak terbalikkan.

Tergantung pada sifat dari stimulus, hal-hal berikut ini dapat terjadi:^[3]

• Tidak ada perubahan langsung dalam target biologis, tetapi pengikatan substansi mencegah zat endogen lainnya (seperti hormon pengaktif) mengikat ke target. Tergantung pada sifat dari target, efek ini disebut sebagai antagonisme reseptor, penghambatan enzim, atau pengeblok kanal ion.
• Perubahan konformasi dalam target diinduksi oleh stimulus yang menghasilkan perubahan dalam fungsi target. Perubahan fungsi ini dapat meniru efek dari zat endogen dalam hal efeknya disebut sebagai agonis reseptor (atau aktivasi enzim atau kanal ion) atau menjadi kebalikan dari substansi endogen yang dalam kasus reseptor disebut inverse agonis.

Target obat

Istilah "target biologis" sering digunakan dalam penelitian farmasi untuk menggambarkan protein natif dalam tubuh yang aktivitasnya dimodifikasi oleh obat menghasilkan efek tertentu, yang mungkin merupakan efek terapi yang diinginkan atau efek samping yang tidak diinginkan. Dalam konteks ini, target biologis sering disebut sebagai target obat. Target obat yang paling umum dari obat yang saat ini dipasarkan meliputi:^[4][5][6]

• protein
  • reseptor terhubung-protein G (target 30% obat)^[7]
  • enzim (terutama protein kinase, protease, esterase, dan fosfatase)
  • kanal ion
    • kanal ion teraktivasi ligan
    • kanal ion teraktivasi tegangan
  • reseptor inti
  • protein struktural seperti tubulin
  • protein transport membran (transporter)
• asam nukleat

Identifikasi target obat

Mengidentifikasi mekanisme biologis dari penyakit dan target-target potensial untuk intervensi adalah langkah pertama dalam penemuan obat.^[8] Kesuksesan penemuan obat berdasar mekanisme bergantung pada definisi target obat. Definisi akan menjadi lebih penting ketika diinginkan:^[9]

• menghubungkan respon obat pada variasi genetik
• memahami stratifikasi efikasi dan keamanan klinis
• mencari alasan perbedaan obat dalam kelas terapetik yang sama
• memprediksi penggunaan obat pada subkelompok pasien

Databases

Databases mengandung informasi target obat:

• Therapeutic Targets Database (TTD)
• DrugBank
• Binding DB
• SuperTarget
• Guide to pharmacology (oleh IUPHAR/BPS)

Referensi

1. Raffa RB, Porreca F (1989). "Thermodynamic analysis of the drug-receptor interaction". Life Sciences. 44 (4): 245–58. doi:10.1016/0024-3205(89)90182-3. PMID 2536880. 
2. Moy VT, Florin EL, Gaub HE (October 1994). "Intermolecular forces and energies between ligands and receptors". Science. 266 (5183): 257–9. doi:10.1126/science.7939660. PMID 7939660. 
3. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2012). "Chapter 3: How drugs act: molecular aspects". Rang and Dale's Pharmacology. Edinburgh; New York: Elsevier/Churchill Livingstone. hlm. 20–48. ISBN 0-7020-3471-1. 
4. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2012). "Chapter 2: How drugs act: general principles". Rang and Dale's Pharmacology. Edinburgh; New York: Elsevier/Churchill Livingstone. hlm. 6–19. ISBN 0-7020-3471-1. 
5. Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL (December 2006). "How many drug targets are there?". Nature Reviews. Drug Discovery. 5 (12): 993–6. doi:10.1038/nrd2199. PMID 17139284. 
6. Landry Y, Gies JP (February 2008). "Drugs and their molecular targets: an updated overview". Fundamental & Clinical Pharmacology. 22 (1): 1–18. doi:10.1111/j.1472-8206.2007.00548.x. PMID 18251718. 
7. Lundstrom K (2009). "An overview on GPCRs and drug discovery: structure-based drug design and structural biology on GPCRs". Methods in Molecular Biology. 552: 51–66. doi:10.1007/978-1-60327-317-6_4. PMID 19513641. 
8. Lomenick B, Olsen RW, Huang J (January 2011). "Identification of direct protein targets of small molecules". ACS Chemical Biology. 6 (1): 34–46. doi:10.1021/cb100294v. PMC 3031183 . PMID 21077692. 
9. Santos R, Ursu O, Gaulton A, Bento AP, Donadi RS, Bologa CG, dkk (December 2016). "A comprehensive map of molecular drug targets". Nat Rev Drug Discov.: 1–16. doi:10.1038/nrd.2016.230. PMID 27910877.