Tiagabin

Tiagabin

Nama sistematis (IUPAC)
(−)-(3R)-1-[4,4-bis(3-metil-2-tienil)-3-buten-1-il]-3-piperidinaasam karboksilat
Data klinis
Nama dagang	Gabitril
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a698014
Kat. kehamilan	B3(AU) C(US)
Status hukum	Harus dengan resep dokter (S4) (AU) ℞-only (CA) POM (UK) ℞-only (US)
Rute	Oral (tablet)
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas	90–95%[1]
Ikatan protein	96%[1]
Metabolisme	Hati (CYP450 sistem,[1] terutama CYP3A)[2]
Waktu paruh	5–8 jam[3]
Ekskresi	Feses (63%) dan ginjal (25%)[2]
Pengenal
Nomor CAS	115103-54-3^Y
Kode ATC	N03AG06
PubChem	CID 60648
Ligan IUPHAR	4685
DrugBank	DB00906
ChemSpider	54661^Y
UNII	Z80I64HMNP^Y
KEGG	D08588^Y
ChEBI	CHEBI:9586
ChEMBL	CHEMBL1027^Y
Data kimia
Rumus	C20H25NO2S2
InChI InChI=1S/C20H25NO2S2/c1-14-7-11-24-18(14)17(19-15(2)8-12-25-19)6-4-10-21-9-3-5-16(13-21)20(22)23/h6-8,11-12,16H,3-5,9-10,13H2,1-2H3,(H,22,23)/t16-/m1/s1^Y Key:PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N^Y

Tiagabin adalah obat antikejang yang diproduksi oleh Cephalon yang digunakan dalam pengobatan epilepsi. Obat ini juga digunakan di luar label dalam pengobatan gangguan kecemasan dan gangguan panik.

Sejarah

Tiagabin ditemukan di Novo Nordisk di Denmark pada tahun 1988 oleh tim ahli kimia medisinal dan farmakologis di bawah arahan umum Claus Bræstrup.^[4] Obat ini dikembangkan bersama dengan Abbott Laboratories, dalam kesepakatan pembagian biaya 40/60, dengan Abbott membayar premi untuk melisensikan IP dari perusahaan Denmark tersebut.^{[butuh rujukan]}

Paten Amerika Serikat untuk tiagabin yang tercantum dalam Orange Book berakhir pada bulan April 2016.^[5]

Kegunaan dalam medis

Tiagabin disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) sebagai pengobatan tambahan untuk sawan parsial pada individu berusia 12 tahun ke atas. Obat ini juga dapat diresepkan di luar label oleh dokter untuk mengobati gangguan kecemasan dan gangguan panik serta nyeri neuropatik (termasuk fibromialgia). Untuk kecemasan dan nyeri neuropatik, tiagabin digunakan terutama untuk melengkapi pengobatan lain. Tiagabin dapat digunakan bersama dengan SSRI, SNRI, atau benzodiazepin untuk kecemasan, atau antidepresan, gabapentin, antikonvulsan lain, atau opioid untuk nyeri neuropatik.^[6] Obat ini efektif sebagai monoterapi dan terapi kombinasi dengan obat antiepilepsi lain dalam pengobatan sawan parsial.^[7]

Pedoman praktik klinis American Academy of Sleep Medicine tahun 2017 merekomendasikan untuk tidak menggunakan tiagabin dalam pengobatan insomnia karena efektivitasnya yang buruk dan kualitas bukti yang sangat rendah.^[8]

Efek samping

Efek samping tiagabin berhubungan dengan dosis.^[7] Efek samping tiagabin yang paling umum adalah pusing.^[9] Efek samping lain yang telah diamati dengan tingkat signifikansi statistik relatif terhadap plasebo meliputi astenia, mengantuk, gugup, gangguan memori, tremor, sakit kepala, diare, dan depresi.^[9][10] Efek samping seperti konfusi, afasia (kesulitan berbicara dengan jelas)/gagap, dan parestesia (sensasi kesemutan pada ekstremitas tubuh, terutama tangan dan jari) dapat terjadi pada dosis obat yang lebih tinggi (misalnya, lebih dari 8 mg/hari).^[9] Tiagabine dapat menyebabkan sawan pada mereka yang tidak menderita epilepsi, terutama jika mereka mengonsumsi obat lain yang menurunkan ambang sawan.^[6] Mungkin ada peningkatan risiko psikosis dengan pengobatan tiagabin, meskipun datanya beragam dan tidak meyakinkan.^[1][11] Tiagabin juga dilaporkan dapat mengganggu persepsi warna visual.^[1]

Overdosis

Overdosis Tiagabin dapat menyebabkan gejala neurologis seperti letargi, sawan tunggal atau ganda, status epileptikus, koma, konfusi, agitasi, tremor, pusing, distonia/postur abnormal, dan halusinasi, serta depresi pernapasan, takikardia, hipertensi, dan hipotensi. Overdosis dapat berakibat fatal terutama jika korban mengalami depresi pernapasan berat dan/atau tidak responsif.^[12]

Farmakologi

Tiagabin meningkatkan kadar asam aminobutirat gamma (GABA), neurotransmiter penghambat utama dalam sistem saraf pusat, dengan memblokir transporter GABA 1 (GAT-1), dan karenanya diklasifikasikan sebagai penghambat pengambilan kembali GABA (GRI).^[3][13]

Farmakodinamik

Tiagabin terutama digunakan sebagai antikonvulsan dalam pengobatan epilepsi sebagai suplemen. Meskipun mekanisme pasti bagaimana Tiagabin memberikan efek antikejangnya tidak diketahui, diduga hal itu terkait dengan kemampuannya untuk meningkatkan aktivitas asam aminobutirat gamma (GABA), neurotransmiter penghambat utama sistem saraf pusat. Tiagabin menempel pada situs pengenalan pembawa penyerapan GABA. Tiagabin diduga menghalangi penyerapan GABA ke dalam neuron presinaptik sebagai akibat dari tindakan ini, memungkinkan lebih banyak GABA tersedia untuk pengikatan reseptor pada permukaan sel pascasinaptik.^[14]

Efek pada osilasi delta kortikal

Tiagabin meningkatkan kekuatan osilasi gelombang delta kortikal (<4 Hz) hingga 1000% relatif terhadap plasebo, yang dapat menghasilkan tanda tangan EEG atau MEG yang menyerupai tidur non-REM bahkan ketika orang yang telah mengonsumsi tiagabin terjaga dan sadar.^[15] Hal ini menunjukkan bahwa aktivitas gelombang delta kortikal dan kesadaran terjaga tidak saling eksklusif, yaitu osilasi gelombang delta amplitudo tinggi tidak selalu merupakan indikator ketidaksadaran yang dapat diandalkan.

Tiagabin (15 mg) meningkatkan kekuatan gelombang delta MEG pada relawan sehat.

Parameter monitoring

Frekuensi sawan, tes fungsi hati, kecenderungan bunuh diri.^[16]

Referensi

1. Leduc B (24 January 2012). "Antiseizure Drugs". Dalam Lemke TL, Williams DA. Foye's Principles of Medicinal Chemistry. Lippincott Williams & Wilkins. hlm. 562–. ISBN 978-1-60913-345-0. 
2. "Gabitril (tiagabine hydrochloride) Tablets. U.S. Full Prescribing Information" (PDF). Cephalon, Inc. Diakses tanggal 8 April 2016. 
3. Brodie MJ (1995). "Tiagabine pharmacology in profile". Epilepsia. 36 (Suppl 6): S7–S9. doi:10.1111/j.1528-1157.1995.tb06015.x. PMID 8595791.  Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
4. Andersen KE, Braestrup C, Grønwald FC, Jørgensen AS, Nielsen EB, Sonnewald U, et al. (June 1993). "The synthesis of novel GABA uptake inhibitors. 1. Elucidation of the structure-activity studies leading to the choice of (R)-1-[4,4-bis(3-methyl-2-thienyl)-3-butenyl]-3-piperidinecarboxylic acid (tiagabine) as an anticonvulsant drug candidate". Journal of Medicinal Chemistry. 36 (12): 1716–1725. doi:10.1021/jm00064a005. PMID 8510100. 
5. "Search Results for Tiagabine". Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations. U.S. Food and Drug Administration. Diarsipkan dari versi asli tanggal 22 April 2016. Diakses tanggal 22 March 2016. 
6. Stahl SM (2009). Stahl's essential psychopharmacology: the prescriber's guide; antipsychotics and mood stabilizers (edisi ke-3rd). New York, NY: Cambridge University Press. hlm. 523–526. ISBN 978-0-521-75900-7. 
7. "Tiagabine", LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury, Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2012, PMID 31643697, diakses tanggal 2021-12-24 
8. Sateia MJ, Buysse DJ, Krystal AD, Neubauer DN, Heald JL (February 2017). "Clinical Practice Guideline for the Pharmacologic Treatment of Chronic Insomnia in Adults: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline". Journal of Clinical Sleep Medicine. 13 (2): 307–349. doi:10.5664/jcsm.6470. PMC 5263087 . PMID 27998379. 
9. Leppik IE (1995). "Tiagabine: the safety landscape". Epilepsia. 36 (Suppl 6): S10–S13. doi:10.1111/j.1528-1157.1995.tb06009.x. PMID 8595787.  Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
10. Eadie MJ, Vajda F (6 December 2012). Antiepileptic Drugs: Pharmacology and Therapeutics. Springer Science & Business Media. hlm. 459–. ISBN 978-3-642-60072-2. 
11. Aronson JK, ed. (2009). "Antihistamines". Meyler's Side Effects of Psychiatric Drugs. Elsevier. hlm. 652–. ISBN 978-0-444-53266-4. 
12. Spiller HA, Winter ML, Ryan M, Krenzelok EP, Anderson DL, Thompson M, Kumar S (2009). "Retrospective evaluation of tiagabine overdose". Clinical Toxicology. 43 (7): 855–859. doi:10.1080/15563650500357529. PMID 16440513.  Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
13. Pollack MH, Roy-Byrne PP, Van Ameringen M, Snyder H, Brown C, Ondrasik J, Rickels K (November 2005). "The selective GABA reuptake inhibitor tiagabine for the treatment of generalized anxiety disorder: results of a placebo-controlled study". The Journal of Clinical Psychiatry. 66 (11): 1401–1408. doi:10.4088/JCP.v66n1109. PMID 16420077. 
14. "Gabitril (tiagabine) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". reference.medscape.com. Diakses tanggal 2021-12-24. 
15. Frohlich J, Mediano PA, Bavato F, Gharabaghi A (June 2023). "Paradoxical pharmacological dissociations result from drugs that enhance delta oscillations but preserve consciousness". Communications Biology. 6 (1): 654. doi:10.1038/s42003-023-04988-8. PMC 10282051  Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 37340024 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
16. Adkins JC, Noble S (March 1998). "Tiagabine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential in the management of epilepsy". Drugs. 55 (3): 437–460. doi:10.2165/00003495-199855030-00013. PMID 9530548.  Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)