Trimetazidin

Trimetazidin
Nama sistematis (IUPAC)
1-(2,3,4-trimetoksibenzil)piperazina
Data klinis
AHFS/Drugs.com International Drug Names
Kat. kehamilan ?
Status hukum CD (UK)
Rute Oral
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas diserap sepenuhnya sekitar 5 jam, kondisi stabil tercapai pada jam ke-60
Ikatan protein rendah (16%)
Metabolisme minimal
Waktu paruh 7 – 12 jam
Ekskresi terutama ginjal (tidak berubah), paparan meningkat pada gangguan ginjal – rata-rata empat kali lipat pada subjek dengan gangguan ginjal berat (CrCl <30 ml/menit)
Pengenal
Nomor CAS 5011-34-7 N
Kode ATC C01EB15
PubChem CID 21109
ChemSpider 19853 YaY
UNII N9A0A0R9S8 YaY
ChEMBL CHEMBL203266 YaY
Data kimia
Rumus C14H22N2O3 
SMILES eMolecules & PubChem

  • InChI=1S/C14H22N2O3/c1-17-12-5-4-11(13(18-2)14(12)19-3)10-16-8-6-15-7-9-16/h4-5,15H,6-10H2,1-3H3 YaY
    Key:UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N YaY

Trimetazidin adalah obat yang dijual dengan banyak nama merek untuk angina pektoris (nyeri dada yang berhubungan dengan gangguan aliran darah ke jantung).[1] Trimetazidin digambarkan sebagai agen anti-iskemia sitoprotektif pertama yang dikembangkan dan dipasarkan oleh Laboratoires Servier (Prancis). Obat ini adalah agen metabolik anti-iskemia (antiangina) dari kelas penghambat oksidasi asam lemak, yang berarti bahwa ia meningkatkan kemampuan otot jantung untuk menggunakan glukosa sebagai bahan bakar dengan menghambat penggunaan metabolisme asam lemak. Obat ini telah menjadi kontroversial karena penggunaannya sebagai obat peningkat kinerja, dengan beberapa skandal yang melibatkan penggunaannya meningkat di Olimpiade berturut-turut.

Kegunaan dalam medis

[sunting | sunting sumber]

Trimetazidin biasanya diresepkan sebagai pengobatan jangka panjang untuk angina pektoris, dan di beberapa negara (termasuk Prancis) untuk tinitus dan pusing. Obat ini diminum dua kali sehari. Pada tahun 2012, Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) menyelesaikan tinjauan manfaat dan risiko trimetazidin dan merekomendasikan pembatasan penggunaan obat-obatan yang mengandung trimetazidin hanya sebagai pengobatan tambahan untuk angina pektoris dalam kasus kontrol yang tidak memadai atau intoleransi terhadap terapi antiangina lini pertama.[2]

Studi terkontrol pada pasien angina telah menunjukkan bahwa trimetazidin meningkatkan cadangan aliran koroner (sehingga menunda timbulnya iskemia yang terkait dengan olahraga), membatasi perubahan cepat tekanan darah tanpa variasi signifikan pada detak jantung, secara signifikan menurunkan frekuensi serangan angina, dan menyebabkan penurunan signifikan dalam penggunaan nitrat.[butuh rujukan]

Namun, uji coba acak terkontrol plasebo tahun 2020 pada lebih dari 6000 pasien yang baru saja menjalani intervensi koroner perkutan atau operasi jantung menemukan bahwa menambahkan trimetazidin ke terapi antiangina biasa saja tidak menyebabkan perbedaan signifikan dalam kematian jantung, rawat inap di rumah sakit karena kejadian jantung, kekambuhan atau persistensi angina, atau kebutuhan untuk angiografi koroner berulang.[3] Oleh karena itu, studi ini mempertanyakan kegunaan klinis trimetazidin dalam pengobatan angina.

Obat ini meningkatkan fungsi bilik jantung kiri pada pasien diabetes melitus dengan penyakit jantung koroner.[butuh rujukan] Baru-baru ini, telah terbukti efektif pada pasien dengan gagal jantung dengan etiologi yang berbeda.[4][5]

Pada tahun 2023, obat ini sedang dalam tahap uji klinis untuk menentukan apakah obat ini efektif dalam mengobati depresi bipolar.[6]

Kegunaan sebagai obat peningkat kinerja

[sunting | sunting sumber]

Meskipun trimetazidin telah dikembangkan untuk penggunaan medis pada tahun 1970-an, obat ini baru masuk dalam daftar zat terlarang Badan Antidoping Dunia (WADA) di bawah kategori "modulator hormon dan metabolisme" pada tahun 2014,[7][8] dan penggunaannya dilarang setiap saat "di dalam dan di luar kompetisi."[9]

Pada tahun 2014, perenang juara Olimpiade Cina Sun Yang dinyatakan positif menggunakan trimetazidin, yang baru saja dilarang empat bulan sebelumnya dan diklasifikasikan sebagai stimulan terlarang oleh WADA; Sun Yang dan dokternya mengklaim bahwa mereka tidak diberi tahu tentang perubahan penggunaan obat yang diresepkan kepadanya, dan akibatnya dilarang oleh Asosiasi Renang Cina selama tiga bulan.[10]

Pada bulan Januari 2015, WADA mengklasifikasi ulang dan menurunkan trimetazidin dari "stimulan" menjadi "modulator metabolisme jantung."[11][12]

Pada tahun 2018, perenang asal Amerika Serikat Madisyn Cox dilarang bertanding selama enam bulan setelah sampel urinnya dinyatakan positif mengandung trimetazidin. World Aquatics awalnya mengurangi masa penangguhannya dari empat tahun menjadi dua tahun karena kesaksian Cox bahwa ia tidak sengaja menelan obat tersebut.[13] Setelah menganalisis botol multivitamin Cooper Complete Elite Athletic yang sudah dibuka dan disegel, Pengadilan Arbitrasi Olahraga (CAS) menetapkan bahwa multivitamin tersebut adalah sumbernya, dan mengurangi masa penangguhan Cox menjadi enam bulan. Masa penangguhan berakhir pada tanggal 3 September 2018.[14]

23 perenang Cina dinyatakan positif menggunakan obat tersebut oleh Badan Antidoping Cina pada tahun 2021, dan dilaporkan ke WADA, kasus ini ditinjau oleh WADA pada bulan Juni dan Juli 2021. Badan Antidoping Amerika Serikat (USADA) menghubungi WADA pada tahun 2020 (sebelum kasus TMZ positif muncul) dan 2023 sehubungan dengan tuduhan (dari sumber yang tidak disebutkan) tentang upaya menutup-nutupi doping dalam renang Cina. Tuduhan ini tidak berdasar dan WADA menyatakan bahwa ambang batas untuk membuka penyelidikan tidak terpenuhi.[15]

Pada bulan Februari 2022, upacara penyerahan medali untuk cabang olahraga tim seluncur indah di Olimpiade yang awalnya dijadwalkan pada hari Selasa 8 Februari, ditunda karena apa yang digambarkan oleh juru bicara Komite Olimpiade Internasional (IOC) Mark Adams sebagai situasi yang memerlukan "konsultasi hukum" dengan Uni Seluncur Internasional (ISU).[16] Beberapa media melaporkan pada hari Rabu bahwa masalah tersebut terkait dengan tes trimetazidin pada bulan Desember 2021 yang dilakukan oleh Kamila Valieva dari Komite Olimpiade Rusia,[17][18] yang hasilnya dirilis pada tanggal 11 Februari. Hasil tersebut masih menunggu penyelidikan.[19] Valieva dibebaskan oleh Badan Anti-Doping Rusia (RUSADA) pada tanggal 9 Februari, sehari setelah hasil positif dari tes yang dilakukan pada bulan Desember 2021 dirilis. IOC, WADA, dan ISU mengajukan banding atas keputusan RUSADA.[20] Pada tanggal 14 Februari, Pengadilan Arbitrasi Olahraga memutuskan bahwa Valieva akan diizinkan untuk bertanding di nomor tunggal putri, dengan memutuskan bahwa mencegahnya bertanding "akan menyebabkan kerugian yang tidak dapat diperbaiki dalam keadaan tersebut", meskipun medali emasnya di nomor beregu masih dalam pertimbangan. Keputusan yang menguntungkan dari pengadilan tersebut dibuat sebagian karena usianya, karena atlet di bawah umur tunduk pada aturan yang berbeda dari atlet dewasa.[21][22]

IOC mengumumkan bahwa upacara penyerahan medali tidak akan dilaksanakan hingga penyelidikan selesai dan ada keputusan konkret apakah Rusia akan mencabut medali mereka.[23]

Popular Science menerbitkan tinjauan umum penelitian ilmiah tentang potensi penggunaan trimetazidin sebagai obat peningkat performa bagi atlet. Penulis artikel menyimpulkan dalam judulnya bahwa "tidak ada bukti kuat bahwa obat itu akan meningkatkan performa atlet seluncur indah". Scott Powers, seorang ahli fisiologi di Universitas Florida yang mempelajari efek olahraga pada jantung menjelaskan bagaimana trimetazidin dimasukkan dalam daftar WADA. "Saya pernah terlibat dalam diskusi panel dengan Komite Olimpiade Internasional, dan menurut saya kebijakan mereka adalah: Jika ragu, larang obat itu," kata Scott Powers. "Saya kira mereka hanya mencoba untuk keliru tentang kemungkinan bahwa obat ini mungkin merupakan bantuan zat ergogenik."[24] Pakar doping Klaas Faber merujuk pada "peraturan antidoping yang sangat tidak konsisten" dalam kasus Sun Yang. Faber telah menunjukkan selama bertahun-tahun pentingnya menetapkan ambang batas untuk trimetazidin yang terdeteksi guna menghindari kasus doping positif yang tidak disengaja. Faber telah merinci beberapa pengamatan ini yang dipublikasikan dalam jurnal Science & Justice.[25][12]

Mengenai kemanjuran obat ini pada olahraga seluncur indah dan khususnya Valieva, pakar jantung Benjamin J. Levine, seorang profesor ilmu olahraga di Fakultas Kedokteran Universitas Pusat Medis Barat Daya Texas, mengatakan, "Menurut saya, peluang trimetazidin untuk meningkatkan performanya adalah nol. Jantung memiliki banyak darah, dan jantung sangat pandai menggunakan bahan bakar yang berbeda."[24][26]

Aaron Baggish, direktur Program Kinerja Kardiovaskular di Rumah Sakit Umum Massachusetts mengatakan, "Secara teori, trimetazidin dapat membantu atlet ketahanan yang harus menghasilkan curah jantung yang tinggi, seperti pesepeda, pendayung, dan pelari jarak jauh, tetapi tidak mungkin berdampak langsung pada performa atlet seluncur indah, yang tidak terlalu membutuhkan jantung."[27]

Selain trimetazidin, Valieva juga mengakui mengonsumsi suplemen hipoksen dan L-karnitin dalam bentuk suplemennya, yang keduanya bukan zat terlarang; meskipun demikian, kombinasi kedua zat ini dengan trimetazidin menimbulkan kecurigaan adanya kemungkinan upaya yang disengaja untuk meningkatkan performa. Beberapa ahli percaya bahwa kombinasi ketiga zat tersebut dapat mengurangi kelelahan dan meningkatkan daya tahan selama latihan yang intens.[28]

Lawrence Cherono, pemenang beberapa maraton besar, dinyatakan positif menggunakan trimetazidin dan diskors hanya satu hari sebelum dijadwalkan untuk mengikuti maraton di Kejuaraan Atletik Dunia 2022.[29]

Efek samping

[sunting | sunting sumber]

Trimetazidin telah dianggap sebagai obat dengan profil keamanan dan tolerabilitas yang tinggi.[30]

Informasi mengenai efek trimetazidin terhadap mortalitas, kejadian kardiovaskular, atau kualitas hidup masih sangat terbatas. Uji coba terkontrol acak jangka panjang yang membandingkan trimetazidin dengan agen antiangina standar menggunakan hasil klinis yang penting dapat dibenarkan.[30] Sebuah studi kohort retrospektif multisenter internasional tahun 2013 memang menunjukkan bahwa pada pasien dengan gagal jantung dengan etiologi yang berbeda, penambahan trimetazidin pada terapi optimal konvensional dapat meningkatkan mortalitas dan morbiditas.[31]

EMA merekomendasikan agar dokter tidak lagi meresepkan trimetazidin untuk pengobatan pasien dengan tinitus, vertigo, atau gangguan penglihatan. Evaluasi EMA baru-baru ini juga mengungkapkan kasus langka (3,6/1.000.000 tahun pasien) gejala parkinson (atau ekstrapiramidal) (seperti tremor, kekakuan, akinesia, hipertonia), ketidakstabilan gaya berjalan, sindrom kaki gelisah, dan gangguan gerakan terkait lainnya; sebagian besar pasien pulih dalam waktu 4 bulan setelah penghentian pengobatan, sehingga dokter disarankan untuk tidak meresepkan obat baik kepada pasien dengan penyakit Parkinson, gejala parkinson, tremor, sindrom kaki gelisah, atau gangguan gerakan terkait lainnya, atau kepada pasien dengan gangguan ginjal berat.[2]

Mekanisme kerja

[sunting | sunting sumber]

Mekanisme kerja trimetazidin melibatkan efeknya pada metabolisme energi sel, khususnya metabolisme asam lemak dan glukosa.

Salah satu cara utama sel menghasilkan energi adalah melalui proses oksidasi, di mana molekul seperti asam lemak atau glukosa dipecah untuk menghasilkan ATP (adenosin trifosfat), peredaran energi utama sel. Dalam sel yang sehat, baik asam lemak maupun glukosa dapat dioksidasi untuk menghasilkan ATP.

Namun, dalam situasi tertentu seperti iskemia (aliran darah berkurang) atau hipoksia (pasokan oksigen berkurang), kemampuan sel untuk menghasilkan energi menjadi terganggu. Dalam kondisi ini, sel mungkin mengalami kekurangan oksigen, yang diperlukan untuk oksidasi asam lemak secara menyeluruh. Hal ini dapat menyebabkan penurunan produksi ATP, yang memengaruhi kemampuan sel untuk mempertahankan fungsi normalnya.

Trimetazidin bekerja dengan menghambat enzim spesifik yang disebut 3-ketoasil-CoA tiolase rantai panjang, yang terlibat dalam proses beta-oksidasi asam lemak. Dengan menghalangi enzim ini, trimetazidin mengurangi oksidasi asam lemak dan sebaliknya mendorong oksidasi glukosa. Oksidasi glukosa memerlukan konsumsi oksigen yang lebih sedikit dibandingkan dengan beta-oksidasi asam lemak.[32] Oleh karena itu, dengan meningkatkan oksidasi glukosa dan mengurangi ketergantungan pada metabolisme asam lemak, trimetazidin membantu mengoptimalkan produksi energi seluler dalam kondisi di mana pasokan oksigen terbatas.

Dengan menjaga metabolisme energi dan mendorong oksidasi glukosa, trimetazidin mencegah penurunan kadar ATP intraseluler. Hal ini penting karena ATP sangat penting untuk berbagai proses seluler, termasuk fungsi pompa ionik dan pemeliharaan aliran natrium-kalium transmembran. Dengan memastikan kadar ATP yang memadai, trimetazidin membantu menjaga homeostasis seluler, atau keseimbangan berbagai ion dan molekul di dalam sel.[33]

Referensi

[sunting | sunting sumber]
  1. ^ "Trimetazidine". Drugs.com (dalam bahasa Inggris). 
  2. ^ a b "European Medicines Agency recommends restricting use of trimetazidine-containing medicines" (PDF). Press release. European Medicines Agency. 2012-06-12. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 2013-04-06. Diakses tanggal 2012-06-24. 
  3. ^ Ferrari R, Ford I, Fox K, Challeton JP, Correges A, Tendera M, Widimský P, Danchin N (September 2020). "Efficacy and safety of trimetazidine after percutaneous coronary intervention (ATPCI): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial" (PDF). The Lancet. 396 (10254): 830–838. doi:10.1016/S0140-6736(20)31790-6. PMID 32877651. 
  4. ^ Fragasso G, Palloshi A, Puccetti P, Silipigni C, Rossodivita A, Pala M, Calori G, Alfieri O, Margonato A (September 2006). "A randomized clinical trial of trimetazidine, a partial free fatty acid oxidation inhibitor, in patients with heart failure". J. Am. Coll. Cardiol. 48 (5): 992–998. doi:10.1016/j.jacc.2006.03.060. PMID 16949492. 
  5. ^ Tuunanen H, Engblom E, Naum A, Någren K, Scheinin M, Hesse B, Juhani Airaksinen KE, Nuutila P, Iozzo P, Ukkonen H, Opie LH, Knuuti J (September 2008). "Trimetazidine, a metabolic modulator, has cardiac and extracardiac benefits in idiopathic dilated cardiomyopathy". Circulation. 118 (12): 1250–1258. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.778019. PMID 18765391. 
  6. ^ Khanra S, Reddy P, Giménez-Palomo A, Park CH, Panizzutti B, McCallum M, Arumugham SS, Umesh S, Debnath M, Das B, Venkatasubramanian G, Ashton M, Turner A, Dean OM, Walder K, Vieta E, Yatham LN, Pacchiarotti I, Reddy YC, Goyal N, Kesavan M, Colomer L, Berk M, Kim JH (August 2023). "Metabolic regulation to treat bipolar depression: mechanisms and targeting by trimetazidine". Molecular Psychiatry. 28 (8): 3231–3242. doi:10.1038/s41380-023-02134-8 alt=Dapat diakses gratis. PMC 10618096 alt=Dapat diakses gratis Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 37386057 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
  7. ^ Ritchie H, Ramsay G (10 February 2022). "Trimetazidine: Drug banned by WADA makes 'your heart work more efficiently'". CNN. CNN. Diakses tanggal 10 February 2022. 
  8. ^ Howes, Laura (17 February 2022). "What is trimetazidine and why is it banned in Olympic competition?". cen.acs.org. Diakses tanggal 2022-02-19. Trimetazidine (TMZ) is the generic name for the chemical that acts as a vasodilator and was discovered over 50 years ago (1970s). TMZ is commonly prescribed in Europe and Russia where it is taken as a pill or in delayed-release tablets to treat angina as well as vertigo, tinnitus, and certain visual disturbances. Since 2014, WADA has classed TMZ as a prohibited substance. 
  9. ^ "World Anti-Doping Code International Standard Prohibited List" (PDF). World Anti-Doping Agency. 1 January 2022. 
  10. ^ "Chinese swimmer Sun Yang is being falsely punished". Sports Integrity Initiative (dalam bahasa Inggris). 2020-03-19. Diakses tanggal 2022-02-19. 
  11. ^ "Sun Yang, el chico malo de la natación que gana todo pero al que nadie quiere". yahoo.es. 22 July 2019. 
  12. ^ a b Selthoffer S (2 December 2014). "The Sun Yang Doping Case: Chapter Two of an Olympic Champion". Swimming World. 
  13. ^ "FINA reduces doping ban for world champ Madisyn Cox". CBC. 2018-09-03. Diakses tanggal 2018-09-03. 
  14. ^ Gibbs R (2018-08-31). "Madisyn Cox's Suspension Reduced to Six Months after Trimetazidine Detected in Multivitamin". SwimSwam. Diakses tanggal 2018-09-03. 
  15. ^ "WADA statement on case of 23 swimmers from China". World Anti Doping Agency (dalam bahasa Inggris). 2024-04-20. Diakses tanggal 2024-08-01. 
  16. ^ "Olympic medals in team figure skating delayed by legal issue". AP News (dalam bahasa Inggris). 9 February 2022. Diakses tanggal 9 February 2022. 
  17. ^ Tétrault-Farber G, Axon I, Grohmann K (9 February 2022). "Figure skating-Russian media say teen star tested positive for banned drug". Reuters (dalam bahasa Inggris). Diakses tanggal 9 February 2022. 
  18. ^ Brennan C (9 February 2022). "Positive drug test by Russian Kamila Valieva has forced a delay of Olympic team medals ceremony". USA Today. 
  19. ^ Thompson A (February 11, 2022). "Valieva failed drugs test confirmed". BBC Sport. 
  20. ^ Ritchie H, Watson A, Regan H (11 February 2022). "Russian anti-doping agency allowed Kamila Valieva to compete in Olympics despite failed drug test". CNN. 
  21. ^ Ellingworth J, Dunbar G (2022-02-14). "Russian skater Kamila Valieva cleared to compete at Olympics". AP NEWS (dalam bahasa Inggris). Diakses tanggal 2022-02-14. 
  22. ^ "CAS Ad Hoc Media Release" (PDF). 
  23. ^ "IOC EB decides no medal ceremonies following CAS decision on the case of ROC skater". International Olympic Committee. 
  24. ^ a b Kiefer P (February 16, 2022). "Kamila Valieva's 'doping' drug probably doesn't give athletes an edge". PopSci. 
  25. ^ Burke MG, Faber K (September 2012). "A plea for thresholds, i.e., maximal allowed levels for prohibited substances, to prevent questionable doping convictions". Science & Justice. 52 (3): 199–201. doi:10.1016/j.scijus.2012.02.002. PMID 22841145. 
  26. ^ Longman J, Kolata G, Tumin R (11 February 2022). "What Is Trimetazidine, and Would It Have Helped Kamila Valieva of Russia?". The New York Times. 
  27. ^ Garcia-Roberts G, Abutaleb Y. "What to know about Trimetazidine, the drug at the center of the Olympic doping case". Washington Post. 0190-8286. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2022-02-11. Diakses tanggal 2022-02-14. 
  28. ^ "Why Would a 15-Year-Old Star Figure Skater Take Heart Medicine?". www.vice.com (dalam bahasa Inggris). 17 February 2022. Diakses tanggal 2022-05-27. 
  29. ^ @aiu_athletics (July 16, 2022). "The AIU has provisionally suspended…" (Tweet) (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2022-07-16. Diakses tanggal 2023-05-27 – via Twitter. 
  30. ^ a b Ciapponi A, Pizarro R, Harrison J (2017). Ciapponi A, ed. "Trimetazidine for stable angina". Cochrane Database Syst Rev. 2017 (3): CD003614. doi:10.1002/14651858.CD003614.pub3. PMC 6464521 alt=Dapat diakses gratis. PMID 16235330.  (Dicabut)|This review series was withdrawn because the authors did not opt to continue updating it; the journal has not "withdrawn" it in the usual sense
  31. ^ Fragasso G, Rosano G, Baek SH, Sisakian H, Di Napoli P, Alberti L, Calori G, Kang SM, Sahakyan L, Sanosyan A, Vitale C, Marazzi G, Margonato A, Belardinelli R (March 2013). "Effect of partial fatty acid oxidation inhibition with trimetazidine on mortality and morbidity in heart failure: results from an international multicentre retrospective cohort study". International Journal of Cardiology. 163 (3): 320–325. doi:10.1016/j.ijcard.2012.09.123. PMID 23073279. 
  32. ^ Kantor PF, Lucien A, Kozak R, Lopaschuk GD (March 2000). "The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase". Circ. Res. 86 (5): 580–588. doi:10.1161/01.RES.86.5.580 alt=Dapat diakses gratis. PMID 10720420. 
  33. ^ Stanley WC, Marzilli M (April 2003). "Metabolic therapy in the treatment of ischaemic heart disease: the pharmacology of trimetazidine". Fundam Clin Pharmacol. 17 (2): 133–145. doi:10.1046/j.1472-8206.2003.00154.x. PMID 12667223. 

Bacaan lebih lanjut

[sunting | sunting sumber]
  • Sellier P, Broustet JP (2003). "Assessment of anti-ischemic and antianginal effect at trough plasma concentration and safety of trimetazidine MR 35 mg in patients with stable angina pectoris: a multicenter, double-blind, placebo-controlled study". Am J Cardiovasc Drugs. 3 (5): 361–369. doi:10.2165/00129784-200303050-00007. PMID 14728070. 
  • Génissel P, Chodjania Y, Demolis JL, Ragueneau I, Jaillon P (2004). "Assessment of the sustained release properties of a new oral formulation of trimetazidine in pigs and dogs and confirmation in healthy human volunteers". Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 29 (1): 61–68. doi:10.1007/BF03190575. PMID 15151172.