Lífefnaleit

Lífefnaleit er hugtak innan líftækni og lyfjafræði og nær til skimunar lífheimsins eftir lífvirkum efnum, þó svo raunar hafi þetta hugtak ekki verið skilgreint með formlegum hætti.^[1] Margar nokkuð líkar skilgreiningar eru þó til, og hljóðar ein þeirra svo: „Stuttlega skilgreint er lífefnaleit kerfisbundin leit að genum, náttúrulegum efnasamböndum, sniðum og heilum lífverum í náttúrunni sem nýta má til þróunar á hinum ýmsu afurðum“.^[2] Á öðrum stað segir að lífefnaleit sé samansöfnun og skimun á líffræðilegum efnivið í viðskiptalegum tilgangi.^[3]

Hvað er lífefnaleit

Lífefnaleit er ferli sem hefur fylgt mannkyninu frá örófi alda en dýr og plöntur hafa lengi vel verið notuð til lækninga. Bæði hafa þessar lífverur verið notaðar í heilu lagi eða að hluta til, með eða án einhverskonar meðhöndlunar. Þessi náttúrlegu efni voru og eru því það sem kallast lyfjavirk, eða lífvirk. Það er ekki langt síðan skilningur manna á efnafræði og öðrum raungreinum (til dæmis sameindalíffræði) fór að gera þeim kleift að sjá fyrir virkni efna og smíða jafnvel flókin efni. Um miðja tuttugustu öld var þessi nýja tækni orðin það fullkomin að hin tilbúnu efni voru orðin jafn góð og þau náttúrlegu og fram í lok aldarinnar voru menn sannfærðir um að þetta væri það sem koma skyldi. Vonast var til að nú væri hægt að greina sjúkdóma með tækni sameindalíffræðinnar og að hægt yrði að hanna sértæk lyf fyrir hvert og eitt sjúkdómstilfelli. Raunin hefur hins vegar orðið önnur og nú binda menn aftur vonir við að finna ýmis gagnleg efni beint úr náttúrunni.^[4] Árið 2003 var birt grein þar sem farið var yfir uppgötvanir á náttúrulegum efnum til lyfjaþróunar. Þar var bent á að höfundar höfðu ekki getað fundið neitt lyf sem hafði verið nýsmíðað (de novo) á tímabilinu 1981-2002. Þrátt fyrir þetta höfðu mörg þau náttúrlegu efni sem þróuð höfðu verið lyf úr, verið breytt með tækni og aðferðum nútímanns.^[5]

Lífefnaleit úr sjó

Lífefnaleit úr lífverum á landi hefur verið stunduð lengi, en lífefnaleit úr sjó er tiltölulega nýtt, en ört vaxandi rannsóknasvið.^[3] Lífefnaleit úr sjó sameinar greinar eins og sjávarlíffræði, efnafræði og lyfjafræði og mörg efni sem finnast í lífverum sjávar eru möguleg framtíðarlyf eða hafa aðra gagnlega virkni.^[6] Ástæðan fyrir því að menn eru farnir að líta til sjávarlífvera eftir nýjum lífvirkum efnum er sú, að lífríki sjávar er fjölbreytt og margar sjávarlífverur framleiða sérstök annarsstigs lífefni sem um margt eru frábrugðin sambærilegum efnum landlífvera. Svampar, kórallar og önnur botnlæg dýr framleiða oft lífvirk efni til varnar gegn rándýrum. Þessi efni hafa oft eiginleika sem geta komið að góðum notum. Það eru því bundnar vonir við að nýstárleg efni finnist úr sjó, sem nýta megi við framleiðslu á lyfjum, snyrtivörum og fleiru.^[7] Talið er að sjórinn búi yfir um það bil 80% af öllum plöntu- og dýrategunum í heimi. Þessar tegundir sem þar hugsanlega finnast eru þó flestar óþekktar og menn vonast til að geta kannað þær betur og vonandi fundið fjölda uppspretta gagnlegra lífvirkra efna. Lífefnafræði hafsins er töluvert frábrugðin því sem þekkist í hefðbundinni lífefnafræði þar sem efnin úr sjó hafa oft framandi virka hópa og sérstæðar kolefnisbeinagrindur. Með nýjum aðferðum við að kanna lífríki sjávar má því vonandi finna mörg nytsamleg annarsstigs lífefni. Nú þegar eru mörg efni úr sjó sem verið er að prófa sem krabbameinslyf.^[8] Einnig eru til veirulyf sem unnin voru úr ákveðnu rauðu þangi, sýklalyf og bólgueyðandi lyf úr svömpum og kóröllum og vonast er til að límkennt efni framleitt af bergsæknum bakteríum megi nota í framtíðinni til að loka sárum. Spurningar eru þó uppi um það hvort framtíðar lífefnaleit úr sjó eigi eftir að hafa eyðileggjandi áhrif á kóralrif og sjávarlíf.^[6]

Lífefnaleit úr örverum

Því er almennt trúað að bakteríur og sveppir verði í framtíðinni helsta uppspretta nýrra lífvirkra efna, sökum langrar og mikillar þróunar þeirra ásamt sérstökum efnaskiptum þar sem hin ýmsu efni eru framleidd til aðlögunar að umhverfi.^[8] Fjöldi nýuppgötvaðra lífefna úr örverum á landi hefur farið lækkandi og því eru menn farnir að leita til sjávar að bakteríustofnum sem framleiða gagnleg efni.^[3] Grunur er á að mörg þeirra lífefna sem einangruð hafa verið úr sjó séu í raun framleidd af örverum sem búa í einhverskonar sambandi við þær sjávarlífverur sem efnin fengust úr.^[8] Sumir hafa gengið svo langt að segja að þetta sé raunin með langt flest lífvirk efni úr sjó.^[9] Þrátt fyrir að tækninni hafi farið mjög fram og fjöldi genamengja baktería og sveppa hafi verið raðgreind, er það áætlað að 99,9% þessara tegunda séu ekki ræktanlegar með hefðbundnum aðferðum. DNA þeirra má þó einangra úr umhverfissýnum og tjá í öðrum hýsli. Með samblöndu af tækni vísinda í dag er því unnt að skoða eiginleika þeirra örvera sem ekki eru ræktanlegar og leita að lífefnum framleiddum af þeim út frá genamengjum þeirra. Talið er að þessi leið sé vænleg í framtíðinni.^[8]

Lífefnaleitar ferlið

Þegar leitað er að lífefnum úr sjó eru sýni tekin af lífverum og þau greind. Hráar lausnir af sýnunum eru prófaðar gegn ýmsum sýklum, sveppum og veirum og geta þeirra til að hemja vöxt eða drepa þessa sýkla er könnuð. Einnig má prófa lausnirnar á krabbameinsfrumum. Ef ákveðin lausn lofar góðu er efnasamsetning hennar greind og efni sem hafa óskaða eiginleika eru prófuð frekar af lyfjafyrirtækjum eða öðrum aðilum.^[6] Þegar tekin eru sýni við lífefnaleit er nauðsýnlegt að beita aðferðum sem leyfa að stærri sýni séu tekin í einu (að minnsta kosti ef erfitt og kostnaðarsamt er að komast að sýnatökusvæðinu) eða að það sé hægt að fara á sama svæði í aðra sýnatökuferð. Huga þarf að því að nóg þarf að vera til af sýni fyrir seinni stigs tilraunir og prófanir. Í þessum tilgangi er það gagnlegt að nýta sér GPS punkta til að staðsetja sýnatökusvæði nákvæmlega. Einnig er vert að hafa sérfræðinga með í för sem geta flokkað sýnin nákvæmlega svo öruggt verði að sama lífvera eða sama sýni sé tekið ef farið er aftur í sýnatökuferð. Athuga þarf þó að ekki má ganga á auðlindir náttúrunnar svo heiftarlega að of mikið sé tekið af sýni. Þess vegna er mikilvægt að nýta sér aðferðir til geymslu, ræktunar á nýjum sýnum eða aðrar til að notkun hins tiltekna efnis geti orðið varanleg.^[8] Oft er þetta stór hindrun við lífefnaleit, en til að efni komist á markað þarf oft að vera unnt að framleiða það í stórum stíl. Það er sjaldan hægt að taka það mikið magn af sýnum að hægt sé að framleiða efnið beint úr þeirri lífveru sem það fannst í. Stundum eru auðlindir hreinlega ekki nægar og ekki er vænlegt að ganga svo fast á þær að þær klárist. Í öðrum tilfellum er sýnataka erfið, lífverurnar eflaust smáar og ekki auðfinnanlegar. Ef framleiða á efnið á rannsóknarstofu frá grunni getur það einnig oft reynst mjög flókið, dýrt og langt ferli. Ef það tekst hinsvegar að framleiða og hreinsa efnið taka áralangar prófanir á því við (styttri ef efninu er ekki ætlað að verða að lyfi).^[4] Lífefnaleit er því alls ekki einfalt ferli.

Lífefnaleit eða lífrán?

Fjölbreytni lífríkis jarðar fer minnkandi með hverju ári. Líftækni- og lyfjafyrirtæki reyna því að skima og skoða það lífríki sem til er, áður en það verður of seint.^[10] Af þessari ástæðu er farið að gera svokallaða BDA (Biodiversity developement agreements) samninga milli handhafa líffræðilegs fjölbreytileika, sem oftast eru ákveðin ríki, og þeirra sem nýta sér þennan fjölbreytileika, svo sem fyrirtæki. Samningarnir kveða á um að eigendur og notendur deila með sér auðlindum og hagnaði af þeim við nýsköpun á afurðum. Þannig er reynt að stjórna því að auðugari ríki geti ekki sölsað undir sig auðlindum fátækari ríkja. BDA samningar miða því bæði að því að ýta undir uppgötvun á nýjum lífefnum en einnig að því að veita eigendaþjóðum auðlindanna fjármang til að viðhalda hinu fjölbreytta lífríki sem hjá þeim finnst. Samningarnir kveða einnig á um það þjóðirnar hljóti þjálfun og tækni til að viðhalda lífríkinu og fái greitt fyrirfram fyrir utanaðkomandi nýtingu á auðlindum þeirra. Allt stuðlar þetta að viðhaldi lífríkis og fleytir fátækari þjóðum áfram í þeim efnum. Galli við samningana er þó sá að það eru stjórnir eigendaríkja sem fá aðföngin og fjármagnið. Framfarir ríkjanna og íbúa þeirra á sviði viðhalds auðlinda eru því háðar dreifingu stjórnar þeirra á þeim úrræðum sem þau fá gegnum samninga sína.^[11]

Dæmi um lyf sem hafa fundist við lífefnaleit

Í grein frá 2006 er lýst yfir 20 nýjum lyfjum sem komu á markað á árunum 2000-2005. Þessi lyf áttu ýmsan uppruna, til dæmis plöntur, örverur og dýr af þurrlendi auk lífvera úr sjó. Samþykkt lyf með uppruna úr plöntum voru fimm talsins:

• Apomorphine hydrochloride: Stutt virkur örvi sem verkar á dopamine viðtaka og er notaður til að meðhöndla Parkinsons sjúkdóminn. Apamorphine er afleiða af morfíni sem var einangrað úr Ópíumvalmúia (Papaver somniferum).

• Tiotropium bromide: Lyf sem er notað við Bronchitis og Emphysema (lungnasjúkdómum sem valda andnauð og verka oft saman). Tiotropium er afleiða af atropine sem var einangrað úr plöntunni Atropa belladonna (Solanaceae) en önnur svipuð efni úr skyldum plöntum hafa einnig verið notuð sem lyf við áðurnefndum kvillum. Tiotropium verkar á muscarine viðtaka.

• Nitisinone: Er afleiða af efninu leptosperomone sem er gróðureyðir og var einangraður úr plöntunni Callistemon citrinus. Nitisinone hemur p-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase og er notað til meðhöndlunar á sjúkdóminum tyrosinaemia type 1 (HT-1) sem er arfgengur og leiðir til lifrar- og nýrnaskaða.

• Galantamine hydrobromide: Var einangrað úr plöntunni Galanthus nivalis sem hefur lengi verið notuð í Búlgaríu og Tyrklandi við taugasjúkdómum. Galantamine er notað við meðhöndlun á Alzheimer’s en það hægir á versnun taugakerfis í sjúkdómsferlinu. Efnið hemur acetylcholinesterase og binst við acetylcholine viðtaka.

• Arteether: Notað við malaríu og var framleitt út frá artemisinin sem var einangrað úr Artemisa annua (Asteraceae). Sú planta hefur verið notuð gegn kuldaköstum og hita í Kínverskri menningu.

• Mynd af þeim efnasamböndum sem hafa fundist í plöntum og orðið að samþykktum lyfjum
• 
  Apomorphine
• 
  Tiotropium bromide
• 
  Nitisinone
• 
  Galantamine
• 
  Arteether (artemotil)

Nokkur dæmi um samþykkt lyf unnin úr örverum af landi:

• Micafungin sodium: Sveppalyf sem var einangrað úr sveppnum Coleophoma empetri. Hamlar β-(1,3)-D-glucan synthase í sveppum og hefur sýnt virkni gegn mörgum sveppategundum.

• Tigecycline: Er afleiða af minocycline sem er myndað að hluta til úr chlortetracycline sem var einangrað úr bakteríunni Streptomyces aureofaciens. Tigecycline hefur sýnt svipaða virkni og önnur tetracycline en virkar þó betur gegn tetracycline ónæmum bakteríum.

• Everolimus: Er afleiða af rapamycine sem var einangrað úr bakteríunni Streptomyces hygroscopicus. Efnið bælir niður ónæmiskerfið með því að hindra growth factor IL-2 og IL-15 sem örva framleiðslu á T og B frumum ónæmiskerfisins.

• Telithromycin: Er unnið úr erythromycin A (macrolide) sem einangrað er úr Saccharopolyspora erythraea. Lyfið hemur framleiðslu prótína og hefur drepandi áhrif á sýkla í öndurnarvegi sem annars eru ónæm fyrir öðrum macrolide efnum.

• Miglustat: Var einangrað úr Streptomyces lavendulae og hemur glucosylceramide synthase. Miglustat er notað til að lækna týpu I af Gaucher veiki hjá þeim sem ekki geta undirgengist svokallaða ensíma endurnýjunar lækningu.

• Mycophenolate sodium: Er notað við líffæragjöf til að koma í veg fyrir að nýjum nýrum sé hafnað. Efnið var einangrað úr Penicillum brevicompactum og kemur í veg fyrir frumuskiptingu eitilfrumna með því að hemja inosine monophosphate dehydrogenase.

• Rosuvastatin calcium: Er afleiða af mevastatin sem var einangrað úr Penicillum citrinum og P. brevicompactum. Það hemur HMG-CoA reductase og lækkar þannig magn lípíða í blóði.^[12]

• Mynd af nokkrum efnasamböndum sem hafa fundist í bakteríum af landi og orðið að samþykktum lyfjum
• 
  Micafungin
• 
  Tigecycline
• 
  Everolimus
• 
  Telithromycin
• 
  Miglustat
• 
  Mycophenolate
• 
  Rosuvastatin

Tilvísanir

1. Allsopp, M., Page, R., Johnston, P. og Santillo, D. (2009). State of the World's Oceans. London: Springer.
2. Castree, N. (2003). Bioprospecting: from theory to practice (and back again). Trans Inst Br Geogr, NS 28;35-55
3. Synnes, M. (2007). Bioprospecting of organisms from the deep sea: scientific and environmental aspects. Clean Techn Environ Policy, 9:53–59.
4. Vilhelmsson, S., Gunnarsson, G. og Þorkelsson, G. (2007). Eingangrun og vinnsla lífvirkra peptíða úr vannýttum tegundum sjávarlífvera – undirbúningur og myndun tengslanets. Reykjavík: Matís.
5. Newman, D.J., Cragg, G.M. og Snader, K.M. (2003). „Natural Products as Sources of New Drugs over the Period 1981-2002“. J. Nat. Prod. 66, 1022-1037.
6. Castro, P. og Huber, M.E. (2005). Marine Biology, 5. útg. New York: McGraw Hill. bls.382-384
7. Casas, E., Martín, J., Tomás-Cobos, L., García-Reverter, J. og Villa-Carvajal, M. (2007). „Marine natural product bioprospecting: Screening and production bioprocess development of novel bioactive compounds“. Journal of Biotechnology 131S, s235-s236.
8. Tan, G., Gyllenhaal, C. og Soejarto, D.D. (2006). „Biodiversity as a Source of Anticancer Drugs“. Current Drug Targets 7 265-277.
9. Haefner, B. (2003). Drugs from the deep: marine natural products as drug candidates (review). DDT Vol. 8, No. 12; 536-544.
10. Fenwick, S. (1998). Bioprospecting or Biopiracy? Drug Discovery Today, Vol. 3, Issue 9;399-402.
11. Day-Rubenstein, K. og Frisvold, G.B. (2001). Genetic prospecting and biodiversity development agreements. Land Use Policy, Vol. 18, Issue 3;205-219.
12. Chin, Y-W., Balunas, M.J., Chai, H.B. og Kinghorn, A.D. (2006). Drug Discovery From Natural Sources. AAPS Journal. 8(2): E239-E253.