Aflibercept

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Aflibercept
Nomi alternativi
Zaltrap (TN), Eylea (TN)
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC4318H6788N1164O1304S32 e NA
Massa molecolare (u)96897,1957
Numero CAS862111328 e 845771780 numero CAS non valido
Codice ATCS01LA05
DrugBankDBDB08885
SMILES
COCC1CCCCN1C(=O)n1ncc(C(O)(c2ccccc2)c2ccccc2)n1
Indicazioni di sicurezza
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Aflibercept è una proteina chimerica sviluppata dalla società Regeneron Pharmaceuticals, sperimentata nel trattamento di diversi tumori solidi,[1][2] quindi approvata negli Stati Uniti dalla FDA per il trattamento della degenerazione maculare umida[3] e del carcinoma del colon-retto metastatico[4][5]. In Italia al luglio 2013 il farmaco è prescrivibile in Fascia Cnn.[6] Si tratta di un inibitore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare e del fattore di crescita placentare.[7][8] In Italia è venduto dalla società Sanofi-Aventis con il nome commerciale di Zaltrap nella forma farmaceutica di soluzione per infusione endovenosa in flaconi di 4 ml alla concentrazione di 25 mg/ml, e dalla società Bayer Pharma con il nome commerciale di Eylea in flaconcini da 1 ml di soluzione iniettabile contenenti 40 mg di principio attivo.

Farmacodinamica

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Aflibercept, prodotto in laboratorio mediante tecnologia del DNA ricombinante, si lega in modo specifico ai fattori di crescita dell'endotelio vascolare A e B (VEGF-A e VEGF-B) e al fattore di crescita placentare (PlGF).[9] Il legame del composto ai citati fattori di crescita comporta la formazione di un complesso inerte, stabile e privo di attività biologica, e ne impedisce il legame con i recettori endoteliali VEGFR-1 e VEGFR-2 sopprimendo la neovascolarizzazione e diminuendo la permeabilità vascolare. Questo processo, in ultima analisi, rallenta la perdita della vista (legata nella degenerazione maculare umida ad una anomala crescita di vasi sanguigni nello strato coriocapillare),[10] o la progressione del cancro del colon-retto metastatico (il tumore abbisogna di una neoproliferazione di vasi sanguigni al fine di garantirsi l'accesso alle sostanze nutritive e all'ossigeno che ne faciliti l'ulteriore crescita).

Farmacocinetica

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A seguito di somministrazione di aflibercept per via endovenosa (alla dose di 4 mg/kg ogni due settimane) è stato calcolato un volume di distribuzione, allo steady state, pari a circa 8 litri. Trattandosi di una proteina, si presume che nell'organismo il composto venga degradato con produzione di peptidi di dimensioni inferiori e singoli amminoacidi. L'aflibercept in forma libera viene eliminato soprattutto a seguito del legame al VEGF endogeno con formazione di un complesso inattivo stabile, e in misura minore attraverso il catabolismo proteolitico.

Usi clinici

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Aflibercept trova indicazione nei pazienti adulti affetti da carcinoma colorettale metastatico resistente oppure in progressione, nonostante un trattamento con oxaliplatino, in associazione ad altri farmaci antineoplastici (trattamento chemioterapico a base di irinotecan/5-fluorouracile/acido folinico - regime FOLFIRI).[11] È anche indicato per il trattamento, in soggetti adulti, della degenerazione maculare neovascolare correlata all'età, della riduzione visiva da edema maculare secondario a occlusione della vena centrale della retina e infine della compromissione visiva associata all'edema maculare diabetico.[12][13]

Effetti collaterali e indesiderati

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Nel corso del trattamento sono stati segnalati eventi avversi di tipo gastrointestinale (stomatite, dolore epigastrico e addominale, diarrea, comparsa di proctalgia, emorroidi e talvolta rettorragia franca), epatico (incremento degli enzimi epatici AST e ALT) e respiratorio (disfonia, epistassi, rinorrea, dispnea) oltre a ipertensione arteriosa, tendenza ad emorragia, tromboembolia arteriosa e venosa.[14] È stato anche segnalato lo sviluppo di proteinuria, disfunzione renale con incremento della creatinina sierica, comparsa di sindrome nefrosica. Nei soggetti in cui il farmaco viene somministrato per iniezione intravitreale altri effetti avversi comuni sono la cataratta, il distacco retinico, il distacco del corpo vitreo, l'endoftalmite e l'aumento della pressione intraoculare.

Controindicazioni

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Il farmaco è controindicato nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo, molecole affini, oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti contenuti nella formulazione farmaceutica. È inoltre controindicato in pazienti con processi infettivi o infiammatori attivi a carico oppure in prossimità dell'occhio.

Note

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  1. ^ Tew WP, Gordon M, Murren J, Dupont J, Pezzulli S, Aghajanian C, Sabbatini P, Mendelson D, Schwartz L, Gettinger S, Psyrri A, Cedarbaum JM, Spriggs DR, Phase 1 study of aflibercept administered subcutaneously to patients with advanced solid tumors, in Clin. Cancer Res., vol. 16, n. 1, 2010, pp. 358–66, DOI:10.1158/1078-0432.CCR-09-2103, PMC 4211604, PMID 20028764.
  2. ^ Lockhart AC, Rothenberg ML, Dupont J, Cooper W, Chevalier P, Sternas L, Buzenet G, Koehler E, Sosman JA, Schwartz LH, Gultekin DH, Koutcher JA, Donnelly EF, Andal R, Dancy I, Spriggs DR, Tew WP, Phase I study of intravenous vascular endothelial growth factor trap, aflibercept, in patients with advanced solid tumors, in J. Clin. Oncol., vol. 28, n. 2, 2010, pp. 207–14, DOI:10.1200/JCO.2009.22.9237, PMC 2815710, PMID 19949018.
  3. ^ (EN) FDA Approves Eylea for Macular Degeneration
  4. ^ (EN) FDA Drug Approvals Database
  5. ^ Wang TF, Lockhart AC, Aflibercept in the treatment of metastatic colorectal cancer, in Clin Med Insights Oncol, vol. 6, 2012, pp. 19–30, DOI:10.4137/CMO.S7432, PMC 3256978, PMID 22253552.
  6. ^ Rischio per i costosi farmaci anticancro: chi li paga?, su scienze.fanpage.it. URL consultato il 7-07-2013.
  7. ^ Fraser HM, Wilson H, Silvestri A, Morris KD, Wiegand SJ, The role of vascular endothelial growth factor and estradiol in the regulation of endometrial angiogenesis and cell proliferation in the marmoset, in Endocrinology, vol. 149, n. 9, 2008, pp. 4413–20, DOI:10.1210/en.2008-0325, PMID 18499749.
  8. ^ Duncan WC, van den Driesche S, Fraser HM, Inhibition of vascular endothelial growth factor in the primate ovary up-regulates hypoxia-inducible factor-1alpha in the follicle and corpus luteum, in Endocrinology, vol. 149, n. 7, 2008, pp. 3313–20, DOI:10.1210/en.2007-1649, PMID 18388198.
  9. ^ Stewart MW, Aflibercept (VEGF Trap-eye): the newest anti-VEGF drug, in Br J Ophthalmol, vol. 96, n. 9, 2012, pp. 1157–8, DOI:10.1136/bjophthalmol-2011-300654, PMC 3432488, PMID 22446028. URL consultato il 6 febbraio 2015.
  10. ^ Chang JH, Garg NK, Lunde E, Han KY, Jain S, Azar DT, Corneal neovascularization: an anti-VEGF therapy review, in Surv Ophthalmol, vol. 57, n. 5, 2012, pp. 415–29, DOI:10.1016/j.survophthal.2012.01.007, PMC 3709023, PMID 22898649. URL consultato il 6 febbraio 2015.
  11. ^ Ciombor KK, Berlin J, Chan E, Aflibercept, in Clin. Cancer Res., vol. 19, n. 8, 2013, pp. 1920–5, DOI:10.1158/1078-0432.CCR-12-2911, PMC 3710732, PMID 23444216. URL consultato il 6 febbraio 2015.
  12. ^ Sophie R, Akhtar A, Sepah YJ, Ibrahim M, Bittencourt M, Do DV, Nguyen QD, Aflibercept: a Potent Vascular Endothelial Growth Factor Antagonist for Neovascular Age-Related Macular Degeneration and Other Retinal Vascular Diseases, in Biol Ther, vol. 2, 2012, p. 3, DOI:10.1007/s13554-012-0003-4, PMC 3873045, PMID 24392297. URL consultato il 6 febbraio 2015.
  13. ^ Stewart MW, Clinical and differential utility of VEGF inhibitors in wet age-related macular degeneration: focus on aflibercept, in Clin Ophthalmol, vol. 6, 2012, pp. 1175–86, DOI:10.2147/OPTH.S33372, PMC 3422153, PMID 22973088. URL consultato il 6 febbraio 2015.
  14. ^ Baxi SS, Sherman EJ, Kelly KW, Brown KT, Dematteo RP, Pfister DG, Hemorrhagic pseudoaneurysm in a patient receiving aflibercept for metastatic thyroid cancer, in Thyroid, vol. 22, n. 5, 2012, pp. 552–5, DOI:10.1089/thy.2011.0413, PMC 3338952, PMID 22510046. URL consultato il 6 febbraio 2015.
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