Amy O'Neill ha fatto la sua prima apparizione in televisione all'età di 13 anni in un episodio de La mamma è sempre la mamma. Ha recitato il ruolo di una teenager incinta Molly Stark nella soap opera Febbre d'amore per trenta episodi nel 1986. Ha acquisito notorietà interpretando il ruolo di Amy Szalinski nel film Tesoro, mi si sono ristretti i ragazzi, per il quale è stata nominata agli Young Artist Awards, oltre ad aver recitato in numerose serie televisive statunitensi.