Nacque nel comune di Sant'Ilario Ligure (oggi parte del Comune di Genova) e lavorava come camallo al porto di Genova. Sull'avvicinamento di Pagano al cinema, esistono varie versioni. Nel 1913 il regista e produttore cinematografico Giovanni Pastrone, direttore generale dell'Itala Film di Torino, bandì un concorso per selezionare l'interprete di Maciste (personaggio creato assieme a D'Annunzio) per il suo Cabiria del 1914. In questo concorso a cui parteciparono 50 concorrenti[1] provenienti da ogni parte d'Italia, fu scelto proprio Pagano.
Secondo un'altra versione, Pagano sarebbe stato notato dall'attore Domenico Gambino, che lo segnalò a Pastrone, e quest'ultimo, impressionato dalla stazza dello scaricatore ligure, lo scritturò per il suo kolossal[2]. Dotato di un fisico possente, si legò indissolubilmente al ruolo di Maciste, interpretando - subito dopo la consacrazione in Cabiria - diversi film dal 1915 al 1926. Si fece conoscere anche all'estero per i suoi ruoli di eroe, di forzuto coraggioso e di gigante buono, soprattutto in Francia e Germania, dove girò diversi film riscuotendo notevole successo. Inoltre il fascismo ne esaltava le gesta e lo considerava simbolo e vera figura del superuomo italiano da emulare.
Fu uno degli attori cinematografici italiani più pagati degli anni venti, riuscendo a percepire fino a 600.000 lire l'anno[3]. La sua ultima apparizione fu in Giuditta e Oloferne del 1929. Da allora, a causa di malanni fisici di cui soffriva da tempo, si ritirò definitivamente dal cinema. Immobilizzato dall'artrite reumatoide, fu costretto a vivere gli ultimi suoi anni di vita sulla sedia a rotelle fino a quando morì nel 1947, colpito da un arresto cardiaco all'età di 68 anni.