Busulfan

Busulfan
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC6H14O6S2
Numero CAS55-98-1
Numero EINECS200-250-2
PubChem2478
DrugBankDBDB01008
SMILES
CS(=O)(=O)OCCCCOS(=O)(=O)C
Indicazioni di sicurezza
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Il busulfan o busulfano (commerciato con il nome Myleran dalla GlaxoSmithKline o Busulfex IV dalla Otsuka America Pharmaceutical, Inc.) è un farmaco per terapie contro il cancro, in uso sin dal 1959.

È un agente antineoplastico alchilante non specifico, appartenente alla classe degli alchilsolfonati. Il suo nome IUPAC è 1,4-butanediol-dimetansulfonato.[1]

Storia

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Busulfan è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti d'America per il trattamento della leucemia mieloide cronica (LMC) nel 1999. Il trattamento con busulfan è di norma seguito da una terapia con ciclofosfamide (nei soggetti adulti) o melfalan (nei soggetti in età pediatrica) prima di esecuzione di un trapianto di midollo osseo allogenico. Busulfan è stato il cardine del trattamento chemioterapico di questa patologia fino a quando non è stato sostituito dal nuovo gold standard, imatinib.[2] Essendo stato sostanzialmente soppiantato dapprima dalla idrossiurea, quindi da interferone alfa e imatinib,[3] e dato che il numero di pazienti che si sottopone a questo tipo di trattamento si è venuto via via riducendosi, il 29 dicembre 2000 l'Unione europea (UE), ha dichiarato il busulfan medicinale orfano (ovvero un medicinale usato nelle malattie rare).

Farmacodinamica

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Il busulfan è un alchilsulfonato. È un agente alchilante che forma legami tra le basi azotate del DNA, in particolare tra guanina e adenina e tra guanina e guanina.[4] Questi forti legami tra basi impediscono la replicazione del DNA. Poiché questi reticoli di DNA non possono essere riparati (rimossi) da altri enzimi cellulari, la cellula dopo il trattamento con busulfan va incontro all'apoptosi.

Farmacocinetica

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Dopo somministrazione per via orale la biodisponibilità di busulfano è ampiamente variabile da individuo a individuo, in media intorno al 80%.[5] Il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto entro 1 ora dalla somministrazione orale. La molecola si lega per il 30% circa con le proteine plasmatiche, e in particolare con l'albumina. Nell'organismo busulfan viene metabolizzato a livello epatico tramite una reazione con glutatione: questa reazione chimica è mediata dalla glutatione-S-transferasi. L'emivita media di eliminazione della molecola è di circa 2,5 ore. Solo una piccola quantità di busulfan (intorno al 1-2%) è escreta immodificata per via urinaria.

Indicazioni

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Busulfan è usato nei soggetti adulti e pediatrici in combinazione con ciclofosfamide o melfalan, oppure fludarabina/clofarabina come agente di condizionamento prima dell'esecuzione di un trapianto di midollo osseo, specialmente nella leucemia mieloide cronica (LMC) e altre forme di leucemie, linfomi e disordini mieloproliferativi (policitemia vera, mielofibrosi, trombocitemia essenziale).[6][7]

Dosi terapeutiche

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In caso di terapia aggiuntiva con ciclofosfamide per la preparazione (condizionamento) prima del trapianto di midollo osseo in soggetti adulti, il busulfan viene somministrato per via endovenosa (EV) al dosaggio di 0,8 mg/kg ogni sei ore per un totale di 16 dosi (quattro giorni). L'infusione endovenosa di busulfan di solito richiede una somministrazione che si prolunghi per almeno due ore. Sia l'infusione EV che le formulazioni orali, richiedono che il paziente sia preventivamente trattato con agenti antiemetici profilattici (es. ondansetron). Tale somministrazione è bene sia continuata anche nelle ore successive all'infusione del chemioterapico, e sulla base delle necessità del paziente. Si raccomanda di assumere busulfan a stomaco vuoto per ridurre il rischio di nausea ed emesi.

Effetti collaterali e indesiderati

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Gli eventi avversi più spesso osservati dopo la somministrazione del farmaco sono di natura gastrointestinale (nausea, vomito, diarrea e ulcerazioni orali. Tra gli effetti indesiderati più gravi del trattamento si devono invece registrare una insufficienza midollare correlata alla dose utilizzata (anemia, leucopenia e trombocitopenia) e talvolta un'aplasia midollare irreversibile,[8] una forma di ostruzione delle vene epatiche (malattia epatica veno-occlusiva),[9][10] e la tendenza a sviluppare gravi infezioni sistemiche e sepsi. Comuni e spesso gravi sono anche i disturbi respiratori e in particolare una forma di sindrome polmonare idiopatica, cioè una polmonite diffusa di origine non-infettiva, che tende a presentarsi entro tre mesi dalla fase di condizionamento con busulfan, prima dell'esecuzione di un trapianto di midollo osseo allogenico o autologo; la biopsia polmonare eseguita su questi soggetti mostra una forma di malattia polmonare interstiziale con evoluzione verso la fibrosi.[11][12][13]

Controindicazioni

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Il farmaco è controindicato nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. È inoltre controindicato nelle donne in gravidanza.

Gravidanza e allattamento

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L'uso di busulfan deve essere evitato durante il periodo di gravidanza, in particolare durante il primo trimestre. Il potenziale beneficio atteso per la madre deve essere attentamente valutato e bilanciato con il rischio potenziale per il feto. In letteratura medica sono riportati alcuni casi di anomalie congenite, verosimilmente attribuibili al busulfan. Tuttavia sono anche stati riportati diversi casi di neonati nati apparentemente normali nonostante l'esposizione intrauterina alla molecola, perfino durante il primo trimestre di concepimento.[14][15]

Note

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  1. ^ Proprieta di Myleran 2 mg 100 compresse rivestite con film - Dottori.it [collegamento interrotto], su farmaci.dottori.it. URL consultato il 9 maggio 2017.
  2. ^ Brunstein CG, Mcglave PB, The biology and treatment of chronic myelogenous leukemia, in Oncology (Williston Park, N.Y.), vol. 15, n. 1, 2001, pp. 23–31; discussion 31–2, 35, PMID 11271979.
  3. ^ Hehlmann R, Heimpel H, Hasford J, Kolb HJ, Pralle H, Hossfeld DK, Queisser W, Löffler H, Hochhaus A, Heinze B, Randomized comparison of interferon-alpha with busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia. The German CML Study Group [collegamento interrotto], in Blood, vol. 84, n. 12, 1994, pp. 4064-77, PMID 7994025. URL consultato il 4 febbraio 2018.
  4. ^ Iwamoto T, Hiraku Y, Oikawa S, Mizutani H, Kojima M, Kawanishi S, DNA intrastrand cross-link at the 5'-GA-3' sequence formed by busulfan and its role in the cytotoxic effect, in Cancer Sci., vol. 95, n. 5, 2004, pp. 454-8, PMID 15132775. URL consultato il 4 febbraio 2018.
  5. ^ Hassan M, Ljungman P, Bolme P, Ringdén O, Syrůcková Z, Békàssy A, Starý J, Wallin I, Kållberg N, Busulfan bioavailability [collegamento interrotto], in Blood, vol. 84, n. 7, 1994, pp. 2144-50, PMID 7919328. URL consultato il 4 febbraio 2018.
  6. ^ Blackburn EK, King GM, SwAN HT, Myleran in treatment of chronic myeloid leukaemia, in Br Med J, vol. 1, n. 4971, 1956, pp. 835-7, PMC 1979505, PMID 13304350.
  7. ^ Treatment of chronic granulocytic leukemia, in Can Med Assoc J, vol. 99, n. 3, 1968, pp. 129-30, PMC 1924385, PMID 4877613.
  8. ^ Hayhoe FG, Kok D, Medullary aplasia in chronic myeloid leukaemia during busulphan therapy, in Br Med J, vol. 2, n. 5059, 1957, pp. 1468-71, PMC 1962898, PMID 13489262.
  9. ^ Grigg A, Gibson R, Bardy P, Szer J, Acute portal vein thrombosis after autologous stem cell transplantation, in Bone Marrow Transplant., vol. 18, n. 5, 1996, pp. 949-53, PMID 8932850.
  10. ^ Brisse H, Orbach D, Lassau N, Servois V, Doz F, Debray D, Helfre S, Hartmann O, Neuenschwander S, Portal vein thrombosis during antineoplastic chemotherapy in children: report of five cases and review of the literature, in Eur. J. Cancer, vol. 40, n. 18, 2004, pp. 2659-66, DOI:10.1016/j.ejca.2004.06.013, PMID 15571949.
  11. ^ Littler WA, Busulphan lung: clinical features, in Thorax, vol. 25, n. 2, 1970, p. 257, PMC 472170, PMID 5442007. URL consultato il 4 febbraio 2018.
  12. ^ Hasleton PS, Busulphan lung: histopathology, in Thorax, vol. 25, n. 2, 1970, p. 257, PMC 472171, PMID 5442008. URL consultato il 4 febbraio 2018.
  13. ^ Littler WA, Ogilvie C, Lung function in patients receiving busulphan, in Br Med J, vol. 4, n. 5734, 1970, pp. 530-2, PMC 1820065, PMID 5274155.
  14. ^ Ruiz Reyes G, Tamayo Perez R, Leukemia and pregnancy: observation of a case treated with busulfan (myleran) [collegamento interrotto], in Blood, vol. 18, 1961, pp. 764-8, PMID 14495232. URL consultato il 4 febbraio 2018.
  15. ^ Shah AJ, Successful pregnancy after busulfan/cytoxan conditioning regimen for AML, in J. Pediatr. Hematol. Oncol., vol. 33, n. 5, 2011, pp. e180–1, DOI:10.1097/MPH.0b013e31821b9ebe, PMID 21694553.

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