Camostat

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Camostat
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC20H22N4O5
Numero CAS59721-28-7
PubChem2536
DrugBankDBDB13729
SMILES
CN(C)C(=O)COC(=O)CC1=CC=C(C=C1)OC(=O)C2=CC=C(C=C2)N=C(N)N
Indicazioni di sicurezza
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Camostat mesilato (INN; codice di sviluppo FOY-305) della Giapponese Ono Pharmaceutical Co., Ltd., con il nome commerciale di Foipan, è un inibitore della serin proteasi. È un inibitore non è peptidico orale dell'enzima proteolitico, con attività anti-tripsina e anti-plasmina.[1] Il Camostat è un inibitore della proteasi simile alla tripsina, inibisce la funzione del canale epiteliale del sodio nelle vie aeree (ENaC), meno potente per la tripsina, la prostasina e la matriptasi.

Impieghi clinici

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Il Camostat ha un ampio ventaglio di possibili impieghi clinici perché il target molecolare: la serin-proteasi è praticamente ubiquitaria nel corpo umano. Viene usato nel trattamento di alcune forme di cancro ed è anche efficace anche contro alcune infezioni virali, oltre a inibire la fibrosi nel fegato o nelle malattie renali o nella pancreatite.[2][3][4][5][6]

Il Camostat è un inibitore-TMPRSS2 approvato per l'uso clinico solamente in Giappone per il trattamento della fibrosi epatica e renale, l'esofagite da reflusso postoperatorio e la pancreatite, oltre ad altri possibili impieghi off-label.[7]

Esso è studiato allo stadio pre-clinico nei confronti della infezione da COVID-19, presso l'Università di Gottinga in Germania, poiché inibisce una proteina necessaria al virus Sars-CoV-2 per aprire il "cancello" che gli permette di penetrare la cellula bersaglio.[8] Uno studio in vitro mostra come Camostat è in grado di ridurre significativamente l'infezione delle cellule polmonari di Calu-3 da SARS-CoV-2, il virus responsabile di COVID-19.[9]

Farmacodinamica

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In vitro il Camostat (30 μM) prolunga l'attenuazione della funzione ENaC nei modelli di cellule epiteliali delle vie aeree umane che è reversibile con l'aggiunta di tripsina in eccesso. [1] Camostat mesilato (500 mM) inibisce la generazione di TGF-beta sopprimendo l'attività del plasmina e riduce l'attività del TGF-beta, che blocca l'attivazione in vitro degli HSC. [2] Camostat mesilato (20 mM) combinato con insulina provoca un significativo effetto ipoglicemizzante dopo somministrazione intestinale estesa. Camostat mesilato (20 mM) è efficace nel ridurre la degradazione dell'insulina negli omogenati intestinali piccoli e grandi dei ratti. [3]Camostat mesilato (2 mM) inibisce la produzione di MCP-1 e TNF nei monociti di ratto attivati. Camostat mesilato (2 mM) inibisce la proliferazione e la produzione di MCP-1 di PSC di ratto in coltura. [4] In vivo Camostat (100 µg / kg esso) induce una potente e prolungata attenuazione dell'attività ENaC nella trachea della cavia. [1] Camostat mesilato (1-2 mg / g di dieta) attenua marcatamente un aumento dei livelli di plasmina epatica e TGF-beta, attivazione di HSC e fibrosi epatica senza evidenti effetti collaterali sistemici o locali nei ratti trattati con siero suino. [2]Camostat mesilato (1 mg / g) previene l'atrofia pancreatica e migliora la funzione esocrina pancreatica della pancreatite cronica di ratto indotta da DBTC. Camostat mesilato (1 mg / g) inibisce l'infiammazione cronica e la fibrosi pancreatica indotte da DBTC. Camostat mesilato (1 mg / g) inibisce lo sviluppo della fibrosi pancreatica e l'attivazione di PSC nel pancreas indotto da DBTC. Camostat mesilato (1 mg / g) sopprime l'infiltrazione di monociti e inibisce l'espressione di MCP-1 sia nel siero che nel tessuto pancreatico. [4] Camostat mesilato (100 mg / kg) aumenta significativamente il peso corporeo e il peso umido del pancreas e inibisce significativamente i cambiamenti infiammatori e la fibrosi del pancreas attraverso la soppressione delle espressioni geniche di PAP, p8 e citochine nella pancreatite cronica di ratto. [5]

[10]

È noto come l'interazione da parte della proteina spike sulla serin-proteasi transmembrana 2 (TMPRSS2) è essenziale per l'ingresso dei virus: SARS-CoV-2, SARS-CoV e MERS-CoV ciò si realizza grazie l'interazione della proteina spike con il recettore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE2).[11]

Note

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  1. ^ Camostat mesilate | 59721-29-8, su chemicalbook.com. URL consultato il 16 marzo 2020.
  2. ^ M. Okuno, S. Kojima, K. Akita, R. Matsushima-Nishiwaki, S. Adachi, T. Sano, Y. Takano, K. Takai, A. Obora, I. Yasuda, Y. Shiratori, Y. Okano, J. Shimada, Y. Suzuki, Y. Muto e Y. Moriwaki, Retinoids in liver fibrosis and cancer, in Frontiers in Bioscience, vol. 7, n. 4, 2002, pp. d204-18, DOI:10.2741/A775, PMID 11779708.
  3. ^ H. P. Hsieh e J. T. Hsu, Strategies of development of antiviral agents directed against influenza virus replication, in Current Pharmaceutical Design, vol. 13, n. 34, 2007, pp. 3531–42, DOI:10.2174/138161207782794248, PMID 18220789.
  4. ^ K. Kitamura e K. Tomita, Proteolytic activation of the epithelial sodium channel and therapeutic application of a serine protease inhibitor for the treatment of salt-sensitive hypertension, in Clinical and Experimental Nephrology, vol. 16, n. 1, 2012, pp. 44–8, DOI:10.1007/s10157-011-0506-1, PMID 22038264.
  5. ^ Y. Zhou, P. Vedantham, K. Lu, J. Agudelo, R. Carrion Jr, J. W. Nunneley, D. Barnard, S. Pöhlmann, J. H. McKerrow, A. R. Renslo e G. Simmons, Protease inhibitors targeting coronavirus and filovirus entry, in Antiviral Research, vol. 116, 2015, pp. 76–84, DOI:10.1016/j.antiviral.2015.01.011, PMC 4774534, PMID 25666761.
  6. ^ M. Ueda, K. Uchimura, Y. Narita, Y. Miyasato, T. Mizumoto, J. Morinaga, M. Hayata, Y. Kakizoe, M. Adachi, T. Miyoshi, N. Shiraishi, D. Kadowaki, Y. Sakai, M. Mukoyama e K. Kitamura, The serine protease inhibitor camostat mesilate attenuates the progression of chronic kidney disease through its antioxidant effects, in Nephron, vol. 129, n. 3, 2015, pp. 223–32, DOI:10.1159/000375308, PMID 25766432.
  7. ^ Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, Schiergens TS, Herrler G, Wu NH, Nitsche A, Müller MA, Drosten C, Pöhlmann S, SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor, in Cell, March 2020, DOI:10.1016/j.cell.2020.02.052, PMID 32142651.
  8. ^ Coronavirus, farmaci utili a combatterlo in attesa del vaccino, su quifinanza.it, QuiFinanza, 10 marzo 2020. URL consultato il 16 marzo 2020.
  9. ^ (EN) Markus Hoffman, SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor, su Cell, 5 marzo 2020. URL consultato il 17 marzo 2021 (archiviato dall'url originale il 14 aprile 2020).
  10. ^ Camostat Mesilate | ≥99%(HPLC) | Selleck | Sodium Channel inhibitor, su selleckchem.com. URL consultato il 16 marzo 2020.
  11. ^ Iwata-Yoshikawa N, Okamura T, Shimizu Y, Hasegawa H, Takeda M, Nagata N, TMPRSS2 Contributes to Virus Spread and Immunopathology in the Airways of Murine Models after Coronavirus Infection, in J. Virol., vol. 93, n. 6, March 2019, DOI:10.1128/JVI.01815-18, PMC 6401451, PMID 30626688.

Bibliografia

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Altri progetti

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Collegamenti esterni

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