Dopo la maturità a Roma nel 1950, Carlo De Simone studiò linguistica comparativa e archeologia classica all'Università di Roma, dove si laureò nel 1955 con una tesi sulle iscrizioni messapiche (Le iscrizioni messapiche: cronologia e fonetismo). Ottenne una borsa di studio a Tubinga per studiare linguistica comparativa nell'ambito del Servizio di Scambio Accademico Tedesco (DAAD) del 1955-1956, con Hans Krahe del quale divenne assistente dal 1961 al 1964.[3]
Nel novembre del 1964, De Simone fu abilitato all'insegnamento alla facoltà di filosofia dell'Università di Tubinga con un lavoro sui prestiti greci nella lingua etrusca.
L'interesse scientifico di Carlo De Simone si è concentrato soprattutto sulle lingue dell'Italia antica, e in particolar modo sulle iscrizioni etrusche, argomento oggetto di numerosi suoi articoli pubblicati sulla rivista Studi Etruschi. Proprio in questo campo De Simone ha dato un contributo importante alla questione del nome di Roma e di Romolo che, secondo lo studioso, deriverebbero da una parola etrusca *ruma col significato di "mammella".
«Die messapischen Inschriften und ihre Chronologie», in Die Sprache der Illyrier, vol. 2, a cura di H. Krahe, Wiesbaden, O. Harrassowitz, pp. 7-151 e 214-361.
I morfemi etruschi '-ce' ('-ke') e '-che', in «Studi Etruschi», XXXVIII, 1970, pp. 115-139.
Il nome etrusco del Tevere. Contributo per la storia delle più antiche relazioni tra genti latino-italiche ed etrusche, in «Studi Etruschi», XLIII (1975), pp. 119-157.
Etruskischer Literaturbericht: neuveröffentlichte Inschriften 1970-1973 (mit Nachträgen), in «Glotta», LIII, 1975, pp. 125 sgg.
«Die Göttin von Pyrgi: linguistische Probleme», in Atti del Colloquio sul tema: Die Göttin von Pyrgi (Tubinga 1979), Firenze 1981, pp. 64 sgg.
«La posizione linguistica della Daunia», in Atti del XIII Convegno di Studi Etruschi e Italici (Manfredonia 1980), Firenze 1984, pp. 113 sgg.
«Gli imprestiti etruschi nel latino arcaico», in Alle origini di Roma. Atti del colloquio a cura di E. Campanile, Pisa, 1988.
Iscrizioni messapiche della Grotta della Poesia (Melendugno, Lecce), in «Annali della Scuola Normale Sup. di Pisa», serie III, vol. XVIII, 2, 1988, pp. 325-414.
«La lingua messapica», in Salento Porta d'Italia, Atti del Convegno Internazionale (Lecce 27-30 novembre 1986), Galatina 1989.
«Gli studi recenti sulla lingua messapica», in Italia omnium terrarum parens, Milano 1989, pp. 650-660
Etrusco Laucie Mezentie, in Miscellanea etrusca e italica in onore di M. Pallottino. "Archeologia Classica", XLIII (1991), n. 1, pp. 559 sgg.
Sudpiceno Safino- / Lat. Sabino-: il nome dei Sabini, in «Annali dell'Istituto universitario orientale di Napoli. Dipartimento di Studi del mondo classico e del Mediterraneo antico. Sezione linguistica», XIV, 1992, pp. 223 sgg.
I Tirreni a Lemnos, Evidenza linguistica e tradizioni storiche, in Istituto Nazionale di Studi Etruschi. Biblioteca di «Studi Etruschi», vol. 31, Firenze, Casa Editrice Leo S. Olschki, 1996, ISBN9788822244321.
«Il nome di Romolo», in Roma. Romolo, Remo e la fondazione della città, a cura di Andrea Carandini e A. Cappelli, Milano 2000.
«Il nome di Romolo e Remo», in La leggenda di Roma, a cura di Andrea Carandini, Milano 2006.
(con Simona Marchesini), La lamina di Demlfeld, Fabrizio Serra Editore, 2013
^ab(FR) Bibliothèque nationale de France, Carlo De Simone, su data.bnf.fr, BNF. URL consultato il 18 novembre 2018.
^ab(FR) IdRef (Identifiants et Référentiels pour l'Enseignement supérieur et la Recherche), Carlo De Simone, su idref.fr, Agence Bibliographique de l'Enseignement Supérieur (ABES). URL consultato il 18 novembre 2018.