Mathews debuttò nella MLB nel 1952 con i Boston Braves, che l'anno successivo si trasferirono a Milwaukee. Per nove stagioni consecutive batté almeno 30 fuoricampo, guidando la National League nel 1953 e nel 1959. Coi Braves vinse le World Series 1957, in cui batté l'home run della vittoria nel decimo inning di gara 4 e realizzò l'ultimo putout della serie contro i New York Yankees.[1][2]
Mathews è uno dei due giocatori ad avere battuto almeno un fuoricampo a testa nella stessa partita con un compagno di squadra per 50 volte: vi è riuscito con Hank Aaron 75 volte e con Joe Adcock 56 volte. Willie Mays è l'altro giocatore, con Willie McCovey (68) e Orlando Cepeda (50). Tra il 1954 e il 1966 assieme ad Aaron batterono 863 fuoricampo (Aaron 442, Mathews 421), superando il record per due compagni di squadra precedentemente detenuto dal duo degli Yankees formato da Babe Ruth e Lou Gehrig.