Emetina

Emetina
Nome IUPAC
(2S,3R,11bS)-2-[[(1R)-6,7-dimetossi-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-1-il]metil]-3-etil-9,10-dimetossi-2,3,4,6,7,11b-esaidro-1H-benzo[a]chinolisina
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC29H40N2O4
Massa molecolare (u)480,6389
Aspettosolido bianco amorfo, amaro
Numero CAS483-18-1
Numero EINECS207-592-1
Codice ATCP01AX02
PubChem10219
DrugBankDBDB13393
SMILES
CCC1CN2CCC3=CC(=C(C=C3C2CC1CC4C5=CC(=C(C=C5CCN4)OC)OC)OC)OC
Proprietà chimico-fisiche
Solubilità in acqua984 mg/L a 15 °C
Temperatura di fusione74 °C
Proprietà tossicologiche
DL50 (mg/kg)12 mg/Kg, ratto, i.p.
12 mg/Kg, topo, i.p.
Indicazioni di sicurezza
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L'emetina è un alcaloide dell'ipecacuana, ottenuto anche dalle radici di Uragoga ipecacuanha, e viene preparato sinteticamente per metilazione della cefelina. La molecola può contenere una quantità variabile di acqua di cristallizzazione, ma vengono di solito considerati il pentaidrato o l'eptaidrato. È una polvere cristallina bianca o giallina. Essa è molto solubile in acqua (1:8) e in cloroformio (1:4); poco solubile in alcool (1:12); ed è praticamente insolubile in etere.

Deve il suo nome alla azione emetica per cui è famosa.

Effetti farmacologici

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Svolge attività amebicida, principalmente nelle pareti intestinali e a livello epatico. Il suo spettro d'azione è diretto ai protozoi, specialmente all'Entamoeba histolytica. Il farmaco agisce sui trofozoiti del parassita, mentre non è efficace contro le forme incistate.

L'emetina cloridrato è usata nel trattamento di gravi forme di amebiasi intestinale, di amebiasi epatica e di ascessi amebici, sebbene le siano ormai preferiti farmaci meno tossici (es. metronidazolo). Nell'amebiasi intestinale sintomatica l'emetina viene somministrata in associazione con amebicidi attivi nel lume intestinale (es. diloxanide furoato) mentre, nelle amebiasi epatiche, all'emetina e all'amebicida luminale si associa la clorochina.

Sin dagli anni '60 è stata documentata l'efficacia antivirale della molecola dal dottor Antonio Fusillo su malattie virali come epatiti virali, herpes zoster, varicella, parotite epidemica, influenza, meningiti linfocitarie, affezioni virali dell’apparato respiratorio, morbillo, affezioni ricorrenti da simplex con i primi effetti positivi dopo qualche ora dalla prima somministrazione e con effetti addirittura protettivi su soggetti sani.[1]

Studi più recenti hanno dimostrato l'efficacia contro virus a DNA ed a RNA[2], Citomegalovirus[3], ZIKA, Ebola[4] e contro i Coronavirus[5].

Farmacocinetica

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Dopo somministrazione parenterale, l'emetina cloridrato si concentra principalmente nel fegato, nei reni, nei polmoni e nella milza. Viene escreta con le urine molto lentamente, tanto che può essere rilevabile perfino 40-60 giorni dopo il termine della terapia.

Nell'uomo la dose letale minima è di 150 mg. Nel topo la DL50 è di 32 mg/kg per s.c. e di 30 mg/kg per os.

Tossicità

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Gli effetti tossici più gravi sono a carico dell'apparato cardiocircolatorio: alterazioni dell'ECG con appiattimento o inversione dell'onda T e allungamento dell'intervallo Q-T, dolore precordiale, dispnea, tachicardia, ipotensione ortostatica. L'accumulo di emetina, provocato da dosi elevate o troppo frequenti e prolungate, può dar luogo a una miocardite acuta degenerativa che si manifesta con dilatazione e insufficienza cardiaca a decorso rapido e spesso letale. La somministrazione di emetina è spesso associata anche alla comparsa di disturbi gastrointestinali (diarrea, nausea e vomito, spesso accompagnati da vertigini e cefalea), disturbi neuromuscolari (debolezza, rigidità e dolore dei muscoli, soprattutto del collo e delle estremità). Possono comparire lesioni eczematose o urticarioidi. Nel sito di somministrazione si possono osservare dolore, gonfiore, prurito, fino alla formazione di necrosi e ascessi sterili.

Controindicazioni

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L'emetina è controindicata nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca, renale, neuromuscolare. Se ne dovrebbe evitare l'uso durante la gravidanza e non dovrebbe essere somministrata ai bambini eccetto che nel trattamento di gravi diarree provocate da amebiasi che non rispondono ad altri farmaci. La somministrazione agli anziani deve essere effettuata con molta cautela. La sorveglianza del paziente, con continuo monitoraggio delle funzioni cardiache e riposo assoluto, va protratta a lungo data la lenta eliminazione del farmaco.

Biosintesi

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Biosintesi proposta per la emetina

La biosintesi della cefalina ed emetine proviene da due vie principali: la biosintesi della dopamina da L-tirosina e la biosintesi dei secologanin da geranil difosfato. La biosintesi inizia dalla reazione tra dopamina e secologanin formare N-deacetilisoipecoside (enantiomero S) e N-deacetylipecoside (enantiomero R). La prima passa poi attraverso una reazione di tipo Pictet-Spengler seguito da una serie di O-metilazioni e dalla rimozione del glucosio, tramite enzimi quali O-metiltransferasi e glicosidasi, per formare la proemetina. Questa reagisce con un'altra molecola di dopamina per formare il 7'-O-demethylcephaeline. I prodotti finali vengono quindi ottenuti con una 7'-O-metilazione per fare la cefalina e una 6'-O-metilazione per ottenere l'emetine.[6][7]

Bibliografia

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  • Robinson, Nature 162, 524, 1948;
  • C. Schuyt et al., Pharm. Weekbl. Ned. 112, 1125, 1977;
  • C. Schuyt et al., ibid. 114, 186, 1979;
  • A.G. Adler et al., J. Am. Med. Ass. 243, 1927, 1980;
  • Radomski et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 104, 421, 1952;
  • Child et al., J. Pharm. Pharmacol. 16, 65, 1964;
  • S. Takano et al., J. Org. Chem. 43, 4169, 1978;
  • T. Fujii, S. Yoshifuij, Tetrahedron 36, 1539, 1980.
  1. ^ A. Fusillo, [Effect of small doses of emetine in the therapy of virus diseases. New specific therapeutic method in viral hepatitis], in Minerva Medica, vol. 64, n. 3, 17 gennaio 1973, pp. 129-132. URL consultato il 13 aprile 2020.
  2. ^ Nitin Khandelwal, Yogesh Chander e Krishan Dutt Rawat, Emetine inhibits replication of RNA and DNA viruses without generating drug-resistant virus variants, in Antiviral Research, vol. 144, 08 2017, pp. 196-204, DOI:10.1016/j.antiviral.2017.06.006. URL consultato il 13 aprile 2020.
  3. ^ Rupkatha Mukhopadhyay, Sujayita Roy e Rajkumar Venkatadri, Efficacy and Mechanism of Action of Low Dose Emetine against Human Cytomegalovirus, in PLoS pathogens, vol. 12, n. 6, 06 2016, pp. e1005717, DOI:10.1371/journal.ppat.1005717. URL consultato il 13 aprile 2020.
  4. ^ Shu Yang, Miao Xu e Emily M Lee, Emetine inhibits Zika and Ebola virus infections through two molecular mechanisms: inhibiting viral replication and decreasing viral entry, in Cell Discovery, vol. 4, 5 giugno 2018, DOI:10.1038/s41421-018-0034-1. URL consultato il 13 aprile 2020.
  5. ^ (EN) Martin D. Bleasel e Gregory M. Peterson, Emetine, Ipecac, Ipecac Alkaloids and Analogues as Potential Antiviral Agents for Coronaviruses, in Pharmaceuticals, vol. 13, n. 3, 2020/3, p. 51, DOI:10.3390/ph13030051. URL consultato il 13 aprile 2020.
  6. ^ Bo Eng CHEONG, Tomoya TAKEMURA e Kayo YOSHIMATSU, Molecular Cloning of an O-Methyltransferase from Adventitious Roots of Carapichea ipecacuanha, in Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry, vol. 75, n. 1, 23 gennaio 2011, pp. 107-113, DOI:10.1271/bbb.100605. URL consultato il 9 ottobre 2016.
  7. ^ (EN) Taiji Nomura e Toni M. Kutchan, Three New O-Methyltransferases Are Sufficient for All O-Methylation Reactions of Ipecac Alkaloid Biosynthesis in Root Culture of Psychotria ipecacuanha, in Journal of Biological Chemistry, vol. 285, n. 10, 5 marzo 2010, pp. 7722-7738, DOI:10.1074/jbc.M109.086157. URL consultato il 9 ottobre 2016.

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