Febarbamato

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Febarbamato
Nome IUPAC
[1-butossi-3-(5-etil-2,4,6-triosso-5-fenil-1,3-
diazinan-1-il)propan-2-il] carbammato
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC20H27N3O6
Massa molecolare (u)405,445 g/mol
Numero CAS13246-02-1
Numero EINECS236-226-3
Codice ATCM03BA05
PubChem25803
DrugBankDBDB13303
SMILES
CCCCOCC(CN1C(=O)C(C(=O)NC1=O)(CC)C2=CC=CC=C2)OC(=O)N
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		Orale
Dati farmacocinetici
MetabolismoEpatico
Indicazioni di sicurezza
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Il febarbamato è un composto barbiturico dotato di proprietà ansiolitiche, sedative ed ipnotiche. Agisce anche sul tremore.[1][2] Similmente ad altri barbiturici, se viene assunto per periodi di tempo prolungati, può comportare l'instaurarsi di una dipendenza di tipo fisico e psichico.

Chimica

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Il composto è praticamente insolubile in acqua, mentre è facilmente solubile in alcool ed in diossano.

Farmacodinamica

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Il meccanismo principale di azione di febarbamato e di altri barbiturici comporta una modulazione allosterica positiva dei recettori GABA A. Il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio nel sistema nervoso centrale dei mammiferi.
Febarbamato si lega al recettore GABA A in corrispondenza della subunità beta. Come le benzodiazepine, i barbiturici prolungano e potenziano l'effetto del GABA su questo recettore. Oltre a questo effetto GABA-ergico, i barbiturici bloccano il recettore AMPA, un sottotipo di recettore del glutammato. Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso centrale dei mammiferi. Febarbamato inibisce il rilascio di glutammato con un effetto sui canali del calcio ad alto voltaggio di tipo P/Q.
Complessivamente quindi gli effetti dei barbiturici potenziano gli stimoli inibitori sul recettore GABA A ed inibiscono gli stimoli eccitatori sul recettore AMPA. Il complesso di queste azioni spiega gli effetti depressori dei barbiturici.

Farmacocinetica

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Dopo assunzione per via orale il farmaco è rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Viene ampiamente metabolizzato a livello della ghiandola epatica, in particolare tramite reazioni di dealchilazione e di idrossilazione. Una quota rilevante viene ad essere escreta attraverso l'emuntorio renale: nelle urine è possibile ritrovare solo tracce del composto immodificato. Una piccola parte del farmaco viene eliminata dall'organismo tramite le feci.[3][4]

Tossicologia

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Studi sperimentali su animali (topi) hanno messo in evidenza una DL50 pari a 1065 mg/kg peso corporeo, quando assunto per via orale.

Usi clinici

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In passato il febarbamato ha trovato indicazione nella terapia dell'ansia e dell'insonnia, e come coadiuvante nel trattamento della dipendenza da alcool in soggetti etilisti.[5] Spesso per questo scopo è stato associato ad altri composti quali fenobarbital e difebarbamato, con il nome di tetrabamato.[6][7][8]
Attualmente altre classi di farmaci, in particolare le benzodiazepine, hanno completamente sostituito i barbiturici nel trattamento di questi disturbi i quali, per la stretta finestra terapeutica (differenza fra dosi terapeuticamente attive e dosi letali), non sono più indicati.
Il farmaco è stato anche oggetto di studio nel trattamento degli stati di agitazione e aggressività dei pazienti affetti da demenza e sindrome psico-organica senile.[9]
Oggi si trova ancora in commercio in alcuni Paesi, in genere in associazione con difebarbamato e fenobarbital, in preparati indicati nel trattamento di tremori che non abbiano origine parkinsoniana.

Effetti collaterali e indesiderati

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A seguito di assunzione di una normale dose ipnotica , si possono osservare sonnolenza, atassia, confusione mentale, alterazioni dell'umore. Questa sintomatologia tende a manifestarsi soprattutto negli anziani. Il farmaco riduce l'attenzione e allunga il tempo dei riflessi, pertanto si può verificare compromissione della capacità di guidare veicoli o di azionare macchinari che richiedono elevati livelli di vigilanza. In alcuni soggetti, particolarmente nei pazienti anziani o debilitati, può indurre eccitazione paradossa. Raramente in alcuni pazienti con disturbi psiconevrotici possono insorgere mialgie, neuralgie, artralgie. Sono inoltre possibili effetti epatotossici ed epatite acuta.[10][11][12][13][14]
Reazioni da ipersensibilità si possono manifestare in soggetti predisposti. Tali reazioni comprendono orticaria, rash cutaneo, edemi localizzati e dermatite eritematosa. È stata anche segnalata anche la possibilità di insorgenza di polmonite eosinofila.[15]

Controindicazioni

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Il composto è controindicato nei soggetti con ipersensibilità individuale accertata verso il principio attivo oppure uno qualsiasi degli eccipienti della formulazine farmaceutica.

Dosi terapeutiche

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Nei soggetti adulti è stato somministrato alle dosi di 100–200 mg al giorno, per via orale.

Note

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  1. ^ E. Frommel, P. Gold-Aubert; C. Fleury; J. Schmidt-Ginzkey; M. Beguin, [On the pharmacodynamics of a new tranquilizing agent with relaxing and anti-tremor effect and a prolonged duration of action: Go 560 or 3-(3-butoxy-2-carbamoyl-2-hydroxypropyl)-5-phenyl-5-ethylbarbituric acid. Experimental study]., in Helv Physiol Pharmacol Acta, vol. 19, 1961, pp. 241-53, PMID 13702243.
  2. ^ P. Gold‐Aubert, E. Gysin., Synthèse de nouvelles N‐alcoxy‐malonylurées hydroxylées et de leurs carbamates, in Helvetica Chimica Acta, vol. 44, n. 1, 1961, pp. 105-113.
  3. ^ J. Vachta, P. Gold-Aubert, Febarbamate: metabolism in the rat., in Eur J Drug Metab Pharmacokinet, vol. 7, n. 2, 1982, pp. 147-56, PMID 7117298.
  4. ^ J. Vachta, K. Valter; P. Gold-Aubert, Febarbamate: metabolism in man., in Eur J Drug Metab Pharmacokinet, vol. 8, n. 3, Lug-Set 1983, pp. 297-308, PMID 6653620.
  5. ^ D. Ladewig, [The medical treatment of the alcoholic--it's value and importance, shown with Atrium (author's transl)]., in Schweiz Rundsch Med Prax, vol. 69, n. 45, Nov 1980, pp. 1671-4, PMID 7255328.
  6. ^ J. Santo Domingo Carrasco, MF. Bravo Ortiz; A. Barroso Cañizares; L. Caballero Martín, [Double-blind study of the efficacy of tetrabamate and tiapride in the treatment of alcohol deprivation syndrome]., in Med Clin (Barc), vol. 85, n. 13, Ott 1985, pp. 533-6, PMID 3908847.
  7. ^ H. Lôo, JD. Guelfi; R. Malka; S. Brion; M. Cottin; J. Gailledreau; A. Raab; M. Salfati; A. Sarda; M. Godchau, [Anxiolytic efficacy and tolerance of tetrabamate in anxious patients abusing alcohol. Multicenter double-blind versus placebo study]., in Encephale, vol. 12, n. 5, pp. 291-7, PMID 3545785.
  8. ^ S. Radouco-Thomas, F. Garcin; D. Guay; PA. Marquis; F. Chabot; J. Huot; S. Chawla; JC. Forest; S. Martin; G. Stewart, Double blind study on the efficacy and safety of tetrabamate and chlordiazepoxide in the treatment of the acute alcohol withdrawal syndrome., in Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, vol. 13, n. 1-2, 1989, pp. 55-75, PMID 2664886.
  9. ^ HD. Brenner, L. Alberti; F. Keller; L. Schaffner, Pharmacotherapy of agitational states in psychiatric gerontology: double-blind study: febarbamat-pipamperon., in Neuropsychobiology, vol. 11, n. 3, 1984, pp. 187-90, PMID 6147790.
  10. ^ Y. Horsmans, D. Lannes; D. Pessayre; D. Larrey, Possible association between poor metabolism of mephenytoin and hepatotoxicity caused by Atrium, a fixed combination preparation containing phenobarbital, febarbamate and difebarbamate., in J Hepatol, vol. 21, n. 6, Dic 1994, pp. 1075-9, PMID 7699230.
  11. ^ I. Brocheriou, ES. Zafrani; P. Mavier, [Severe acute hepatitis caused by Atrium]., in Gastroenterol Clin Biol, vol. 17, n. 4, 1993, pp. 305-6, PMID 8339895.
  12. ^ EA. Pariente, D. Mineur, [Atrium-induced hepatitis with autoimmune pattern]., in Gastroenterol Clin Biol, vol. 16, n. 5, 1992, pp. 485-6, PMID 1526409.
  13. ^ Y. Horsmans, D. Larrey; D. Pessayre; B. Rueff; C. Degott; JP. Benhamou, [Atrium-related hepatitis. Report of four cases]., in Gastroenterol Clin Biol, vol. 15, n. 8-9, 1991, pp. 648-52, PMID 1684328.
  14. ^ JM. Cayla, L. Fandi; P. Arnould; C. Degott; E. Gouffier, [Atrium 300 hepatitis. A new case]., in Presse Med, vol. 24, n. 35, Nov 1995, p. 1665, PMID 8545391.
  15. ^ JM. Gali, JL. Vilanova; M. Mayos; R. Cornudella; P. de las Heras; JM. Rodriguez Arias, Febarbamate-induced pulmonary eosinophilia: a case report., in Respiration, vol. 49, n. 3, 1986, pp. 231-4, PMID 3961285.
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