Il Giro di Lombardia 2021, centoquindicesima edizione della "classica delle foglie morte", valevole come trentaquattresima ed ultima prova dell'UCI World Tour 2021 categoria 1.UWT, si svolse il 9 ottobre 2021 su un percorso di 239 km, con partenza da Como ed arrivo in via Roma a Bergamo, in Italia. Le asperità del percorso furono sei: Madonna del Ghisallo, Roncola, Berbenno, Dossena, Zambla Alta e Passo di Ganda. La vittoria fu appannaggio dello sloveno Tadej Pogačar, il quale completò il percorso in 6h01'39", alla media di 39,652 km/h, precedendo l'italiano Fausto Masnada e il britannico Adam Yates.
Sul traguardo di Bergamo 107 ciclisti, su 175 partiti da Como, portarono a termine la competizione