Mecloretamina

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Mecloretamina
Nome IUPAC
2-cloro-N-(2-cloroetil)-N-metiletanammina
Abbreviazioni
HN2
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC5H11Cl2N
Massa molecolare (u)156.05 g/mol
Numero CAS51-75-2
Numero EINECS200-120-5
Codice ATCL01AA05
PubChem4033
DrugBankDBDB00888
SMILES
CN(CCCl)CCCl
Dati farmacocinetici
Emivita< 1 minuto
Escrezione50% renale
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
tossicità acuta tossico a lungo termine corrosivo
pericolo
Frasi H300 - 314 - 340 - 350 - 360d
Consigli P201 - 264 - 280 - 301+310 - 305+351+338 - 310 [1]
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La mecloretamina, nota anche come chlormethinum, clormetina, mustina o HN2, è una mostarda azotata venduta, tra gli altri, con il marchio Mustargen. Il composto è uno delle cosiddette mostarde azotate o azotipriti, agenti chemioterapici citotossici) che derivano dall'iprite dopo modificazione molecolare (sostituzione dello zolfo con l'azoto). Chiamata anche con l'acronimo HN2, è stata usata sotto forma di sale cloridrato insieme alla 6-mercaptopurina come antineoplastico, in particolare nel linfoma di Hodgkin diffuso. Il composto è infatti il prototipo e capostipite degli agenti alchilanti,[2][3] un gruppo di farmaci chemioterapici antitumorali

Storia

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Mecloretamina deriva dall'iprite, un gas impiegato per la prima volta nella guerra chimica, nella località di Ipres in Belgio, nel corso della prima guerra mondiale. L'iprite fu sintetizzata per la prima volta nel 1854 proprio per usi di tipo bellico. Mecloretamina è un analogo a base di azoto del gas mostarda (a sua volta a base di zolfo), ed è stato derivato dalle ricerche sulla guerra chimica. Alcune sperimentazioni cliniche segrete iniziarono nel dicembre 1942 per valutare l'efficacia dell'agente contro la malattia di Hodgkin e molti altri linfomi e leucemie che colpiscono l'uomo. A causa delle restrizioni imposte dal segreto di stato in tempo di guerra, i risultati di questi studi furono resi pubblici solo a partire dal 1946.[4] A partire dal 1948 in letteratura medica apparvero i risultati delle prime esperienze cliniche con queste sostanze.[5][6]

Usi

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Il composto è stato impiegato prima di tutto nella guerra chimica (nome in codice HN2) come gas mostarda azotata, essendo un potente vescicante, cioè un composto in grado di formare acidi che danneggiano la pelle e l'apparato respiratorio, determinando ustioni e gravi problemi respiratori. A seguito della scoperta degli effetti prodotti dall'iprite sul corpo umano è stato impiegato come agente alchilante (farmaco antineoplastico) di cui può essere considerato il progenitrice. Dalla mecloretamina è stata derivata l'estramustina un analogo estrogenico, usato per il trattamento del cancro alla prostata. Il farmaco è stato utilizzato nel trattamento palliativo della malattia di Hodgkin,[7][8] di molti sarcomi,[9][10][11] della leucemia mieloide cronica o linfocitica cronica, della policitemia vera, della micosi fungoide,[12][13][14][15] e del carcinoma broncogeno. È stato anche utilizzato per il trattamento palliativo del carcinoma metastatico associato a versamento. L'uso clinico della molecola è stato completamente abbandonato. alla fine degli anni '80, lasciando il posto a farmaci citotossici più efficaci, quali ad esempio il (clorambucile ed il melfalan).

Mecloretamina è stata ripresa nell'utilizzo clinico solo nella terapia di associazione, sempre per il linfoma di Hodgkin, ed è tuttora impiegata in casi molto rari e particolari.[16]

Meccanismo d'azione

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La sua azione risulta essere molto potente. Mecloretamina infatti è uno dei pochi farmaci in grado di legarsi covalentamente al DNA genomico, determinando un legame a ponte tra le due catene, impedendo così la duplicazione dell'informazione genetica e quindi la duplicazione delle cellule.[9] Il composto ha come punto d'azione l'azoto N7 della molecola della base guanina dell'acido desossiribonuscleico(DNA). Mecloretamina è un alchilante non selettivo del DNA in quanto è stato dimostrato che può reagire anche con altre molecole, tra cui diversi metaboliti e perfino molecole d'acqua. La tossicità e la pericolosità della molecola deriva proprio da questa sua tendenza a reagire chimicamente con tutte le sostanze chimiche sufficientemente nucleofile con le quali entra in contatto, incluso, come detto, DNA, RNA e proteine varie. Di essa è necessaria molta cautela e attenzione nelle applicazioni per lo più in situ.

Note

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  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 24.01.2013, riferita al cloridrato
  2. ^ S. Rappeneau, A. Baeza-Squiban; C. Jeulin; F. Marano, Protection from cytotoxic effects induced by the nitrogen mustard mechlorethamine on human bronchial epithelial cells in vitro., in Toxicol Sci, vol. 54, n. 1, marzo 2000, pp. 212-21, PMID 10746948.
  3. ^ Takimoto CH, Calvo E. "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" Archiviato il 15 maggio 2009 in Internet Archive. in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach Archiviato il 4 ottobre 2013 in Internet Archive.. 11 ed. 2008.
  4. ^ A. Gilman, The initial clinical trial of nitrogen mustard., in Am J Surg, vol. 105, Mag 1963, pp. 574-8, PMID 13947966.
  5. ^ WW. Faloon, LW. Gorham, Clinical experience with nitrogen mustard., in N Y State J Med, vol. 48, n. 6, marzo 1948, pp. 612-6, PMID 18904341.
  6. ^ J. Hirsch, An anniversary for cancer chemotherapy., in JAMA, vol. 296, n. 12, settembre 2006, pp. 1518-20, DOI:10.1001/jama.296.12.1518, PMID 17003400.
  7. ^ Al-Tonbary Y, Sarhan MM, El-Ashry RA, Salama E, Sedki M, Fouda A, Comparative study of two mechlorethamine, vincristine, procarbazine, and prednisone derived chemotherapeutic protocols for the management of pediatric Hodgkin lymphoma (HL): single-center 5-year experience, in Leuk. Lymphoma, vol. 51, n. 4, aprile 2010, pp. 656–63, DOI:10.3109/10428191003624249, PMID 20218813.
  8. ^ DeVita VT, Lewis BJ, Rozencweig M, Muggia FM, The chemotherapy of Hodgkin's disease: past experiences and future directions, in Cancer, vol. 42, 2 Suppl, Ago 1978, pp. 979–90, PMID 356960.
  9. ^ a b Michaelson-Richie ED, Ming X, Codreanu SG, Loeber RL, Liebler DC, Campbell C, Tretyakova NY, Mechlorethamine-induced DNA-protein cross-linking in human fibrosarcoma (HT1080) cells, in J. Proteome Res., vol. 10, n. 6, Giu 2011, pp. 2785–96, DOI:10.1021/pr200042u, PMC 3208907, PMID 21486066.
  10. ^ Meyer AH, Overmiller WC, The use of nitrogen mustard in Hodgkin's disease and lymphosarcoma, in Ann. Intern. Med., vol. 30, n. 2, febbraio 1949, pp. 381–6, PMID 18109292.
  11. ^ Lowenbraun S, DeVita VT, Serpick AA, Combination chemotherapy with nitrogen mustard, vincristine, procarbazine, and prednisone in lymphosarcoma and reticulum cell sarcoma, in Cancer, vol. 25, n. 5, Mag 1970, pp. 1018–25, PMID 4910254.
  12. ^ Breneman DL, Nartker AL, Ballman EA, Pruemer JM, Blumsack RF, Davis M, Breneman JC, Topical mechlorethamine in the treatment of mycosis fungoides. Uniformity of application and potential for environmental contamination, in J. Am. Acad. Dermatol., vol. 25, 6 Pt 1, dicembre 1991, pp. 1059–64, PMID 1844356.
  13. ^ Vonderheid EC, Topical mechlorethamine chemotherapy. Considerations on its use in mycosis fungoides, in Int. J. Dermatol., vol. 23, n. 3, aprile 1984, pp. 180–6, PMID 6373639.
  14. ^ Price NM, Deneau DG, Hoppe RT, The treatment of mycosis fungoides with ointment-based mechlorethamine, in Arch Dermatol, vol. 118, n. 4, aprile 1982, pp. 234–7, PMID 7065680.
  15. ^ Price NM, Hoppe RT, Deneau DG, Ointment-based mechlorethamine treatment for mycosis fungoides, in Cancer, vol. 52, n. 12, Dic 1983, pp. 2214–9, PMID 6640491.
  16. ^ Brusamolino E, Gotti M, Fiaccadori V, The Risk of Therapy-Related Myelodysplasia/Acute Myeloid Leukemia in Hodgkin Lymphoma has Substantially Decreased in the ABVD Era Abolishing Mechlorethamine and Procarbazine and Limiting Volumes and Doses of Radiotherapy, in Mediterr J Hematol Infect Dis, vol. 4, n. 1, 2012, pp. e2012022, DOI:10.4084/MJHID.2012.022, PMC 3375741, PMID 22708037.

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