Podofillotossina

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Podofillotossina
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC22H22O8
Massa molecolare (u)414,405
Numero CAS518-28-5
Numero EINECS208-250-4
Codice ATCD06BB04
PubChem10607
DrugBankDBDB01179
SMILES
COC1=CC(=CC(=C1OC)OC)C2C3C(COC3=O)C(C4=CC5=C(C=C24)OCO5)O
Dati farmacocinetici
Emivitada 1 a 4,5 h
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
tossicità acuta
pericolo
Frasi H301 - 310 - 315 - 319 - 335
Consigli P261 - 280 - 302+350 - 305+351+338 - 310 [1]
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La podofillotossina (PPT) è una tossina non alcaloide del gruppo dei lignani; è il principale componente della podofillina, la resina estratta dalle piante erbacee Podophyllum hexandrum e Podophyllum peltatum ed utilizzata nel trattamento dei condilomi acuminati e mollusco contagioso.[2] Non è raccomandato nelle infezioni da HPV senza verruche esterne.[2] Può essere applicato da un operatore sanitario o dalla persona stessa[3].

Si tratta di una tossina non alcaloide estratta dalle radici e dai rizomi della specie Podophyllum.[4] È disponibile anche una forma meno raffinata nota come resina podophyllum, ma ha maggiori effetti collaterali.[5]

La podofillotossina è inoltre il precursore farmacologico di due importanti farmaci antineoplastici, etoposide e teniposide[6].

Usi clinici

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La podofillotossina possiede un gran numero di applicazioni mediche, poiché è in grado di fermare la replicazione del DNA sia cellulare che virale legando gli enzimi necessari. Può inoltre destabilizzare i microtubuli e prevenire la divisione cellulare. A causa di queste interazioni è considerato un farmaco antimitotico. La podofillotossina ed i suoi derivati sono usati come agenti catartici, purganti, antivirali, vescicanti, antielmintici e antitumorali. Gli agenti antitumorali derivati dalla podofillotossina includono etoposide e teniposide.[7] Questi farmaci sono stati utilizzati con successo nella terapia contro numerosi tumori tra cui i tumori ai testicoli, al seno, al pancreas, ai polmoni, allo stomaco e alle ovaie.[8]

Derivati della podofillotossina che sono stati progettati per la loro capacità di combattere i tumori.[9]

La crema alla podofillotossina è comunemente prescritta come potente antivirale topico.[10] È usato per il trattamento delle infezioni da HPV con verruche esterne e infezioni da mollusco contagioso. La crema PPT è altamente efficace con effetti collaterali minimi, che sono tipicamente limitati a prurito, irritazione e arrossamento.[11] La crema PPT allo 0,5% è prescritta per applicazioni due volte al giorno per 3 giorni seguiti da 4 giorni senza applicazione, questo ciclo settimanale viene ripetuto per 4 settimane.[12] Può anche essere prescritto come gel, al contrario della crema.

Effetti avversi

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Gli effetti collaterali più comuni della crema alla podofillotossina sono tipicamente limitati all'irritazione del tessuto che circonda il sito di applicazione, inclusi bruciore, arrossamento, dolore, prurito, gonfiore.[13] L'applicazione può essere immediatamente seguita da bruciore o prurito. Possono anche verificarsi piccole ferite, prurito e desquamazione della pelle, per questi motivi si consiglia di eseguire l'applicazione in modo da limitare il contatto con i tessuti circostanti non infetti.[14]

Né la resina di podofillina né lozioni o gel di podofillotossina vengono utilizzati durante la gravidanza perché questi farmaci hanno dimostrato di essere embroytoxic sia nei topi che nei ratti. Inoltre, gli agenti antimitotici non sono generalmente raccomandati durante la gravidanza.[15] Inoltre, non è stato determinato se la podofillotossina possa passare nel latte materno da applicazioni topiche e quindi non è raccomandata per le donne che allattano.[16]

La crema di podofillotossina è sicura per uso topico; tuttavia, può causare depressione del sistema nervoso centrale e enterite se ingerito. La resina podophyllum da cui deriva la podofillotossina ha lo stesso effetto.[17]

Meccanismo d'azione

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La podofillotossina destabilizza i microtubuli legando la tubulina e prevenendo così la divisione cellulare.[18][19]

Al contrario, alcuni dei suoi derivati mostrano un'attività di legame con l'enzima topoisomerasi II (Topo II) durante la fase S tardiva e G2 iniziale. Ad esempio, l'etoposide lega e stabilizza la rottura temporanea del DNA causata dall'enzima, interrompe la riparazione della rottura attraverso la quale passa il DNA a doppia elica e di conseguenza arresta lo svolgimento e la replicazione del DNA.[20] Mutanti resistenti alla podofillotossina o ai suoi derivati inibitori della topoisomerasi II come l'etoposide (VP-16), sono stati descritti in cellule di criceto cinese.[20] I modelli di resistenza crociata che si escludono a vicenda di questi mutanti forniscono un mezzo altamente specifico per distinguere i due tipi di derivati della podofillotossina.[21] Le cellule mutanti di criceto cinese resistenti alla podofillotossina sono colpite in una proteina P1 che è stata successivamente identificata come HSP60 dei mammiferi o proteina chaperonin.[22] Inoltre, la podofillotossina è classificata come aritetralina lignan per la sua capacità di legare e disattivare il DNA. [30] Esso e i suoi derivati legano Topo II e impediscono la sua capacità di catalizzare il ricongiungimento del DNA che è stato rotto per la replicazione. Infine, prove sperimentali hanno dimostrato che questi aritetralina lignani possono interagire con fattori cellulari per creare addotti chimici del DNA, disattivando così ulteriormente il DNA.[23]

Note

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  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 28.11.2012
  2. ^ a b (EN) Podofilox Monograph for Professionals, su Drugs.com. URL consultato il 13 agosto 2020.
  3. ^ Scheda del farmaco, su torrinomedica.it. URL consultato il 27 novembre 2009.
  4. ^ (EN) Hui Xu, Min Lv and Xuan Tian, A Review on Hemisynthesis, Biosynthesis, Biological Activities, Mode of Action, and Structure-Activity Relationship of Podophyllotoxins: 2003- 2007, su Current Medicinal Chemistry, 31 dicembre 2008. URL consultato il 13 agosto 2020.
  5. ^ (EN) World Health Organization, Marc C. Stuart e Maria Kouimtzi, WHO model formulary 2008, World Health Organization, 2009, ISBN 978-92-4-154765-9. URL consultato il 13 agosto 2020.
  6. ^ (EN) Sciencedirect.com
  7. ^ M. Gordaliza, P. A. García e J. M. Miguel del Corral, Podophyllotoxin: distribution, sources, applications and new cytotoxic derivatives, in Toxicon: Official Journal of the International Society on Toxinology, vol. 44, n. 4, 15 settembre 2004, pp. 441–459, DOI:10.1016/j.toxicon.2004.05.008. URL consultato il 13 agosto 2020.
  8. ^ C. Canel, R. M. Moraes e F. E. Dayan, Podophyllotoxin, in Phytochemistry, vol. 54, n. 2, 2000-05, pp. 115–120, DOI:10.1016/s0031-9422(00)00094-7. URL consultato il 13 agosto 2020.
  9. ^ Ying-Qian Liu, Jing Tian e Keduo Qian, Recent Progress on C-4-Modified Podophyllotoxin Analogs as Potent Antitumor Agents, in Medicinal research reviews, vol. 35, n. 1, 2015-1, pp. 1–62, DOI:10.1002/med.21319. URL consultato il 13 agosto 2020.
  10. ^ Hamidreza Ardalani, Amir Avan e Majid Ghayour-Mobarhan, Podophyllotoxin: a novel potential natural anticancer agent, in Avicenna Journal of Phytomedicine, vol. 7, n. 4, 2017-07, pp. 285–294. URL consultato il 13 agosto 2020.
  11. ^ (EN) T. A. Syed, S. Lundin e M. Ahmad, Topical 0.3% and 0.5% Podophyllotoxin Cream for Self-Treatment of Molluscum contagiosum in Males, in Dermatology, vol. 189, n. 1, 1994, pp. 65–68, DOI:10.1159/000246787. URL consultato il 13 agosto 2020.
  12. ^ (EN) Podophyllotoxin for anogenital warts; Podophyllotoxin info, su patient.info. URL consultato il 13 agosto 2020.
  13. ^ (EN) E. Longstaff e G. von Krogh, Condyloma Eradication: Self-Therapy with 0.15–0.5% Podophyllotoxin versus 20–25% Podophyllin Preparations—An Integrated Safety Assessment, in Regulatory Toxicology and Pharmacology, vol. 33, n. 2, 1º aprile 2001, pp. 117–137, DOI:10.1006/rtph.2000.1446. URL consultato il 13 agosto 2020.
  14. ^ (EN) Home | GSK Australia, su au.gsk.com. URL consultato il 13 agosto 2020.
  15. ^ (EN) J. A. Sundharam, Is Podophyllin Safe for Use in Pregnancy?, in Archives of Dermatology, vol. 125, n. 7, 1º luglio 1989, pp. 1000–1001, DOI:10.1001/archderm.1989.01670190134022. URL consultato il 13 agosto 2020.
  16. ^ Podophyllotoxin | DermNet NZ, su www.dermnetnz.org. URL consultato il 13 agosto 2020.
  17. ^ L. M. Moher e S. A. Maurer, Podophyllum toxicity: case report and literature review, in The Journal of Family Practice, vol. 9, n. 2, 1979-08, pp. 237–240. URL consultato il 13 agosto 2020.
  18. ^ Hamidreza Ardalani, Amir Avan e Majid Ghayour-Mobarhan, Podophyllotoxin: a novel potential natural anticancer agent, in Avicenna Journal of Phytomedicine, vol. 7, n. 4, 1º giugno 2017, pp. 285–294, DOI:10.22038/ajp.2017.8779. URL consultato il 13 agosto 2020.
  19. ^ (EN) M. Gordaliza, M. A. Castro, J. M. Miguel del Corral and A. San Feliciano, Antitumor Properties of Podophyllotoxin and Related Compounds, su Current Pharmaceutical Design, 30 novembre 2000. URL consultato il 13 agosto 2020.
  20. ^ a b R. S. Gupta, T. K. Ho e M. R. Moffat, Podophyllotoxin-resistant mutants of Chinese hamster ovary cells. Alteration in a microtubule-associated protein, in The Journal of Biological Chemistry, vol. 257, n. 2, 25 gennaio 1982, pp. 1071–1078. URL consultato il 13 agosto 2020.
  21. ^ R. S. Gupta, Podophyllotoxin-resistant mutants of Chinese hamster ovary cells: cross-resistance studies with various microtubule inhibitors and podophyllotoxin analogues, in Cancer Research, vol. 43, n. 2, 1983-02, pp. 505–512. URL consultato il 13 agosto 2020.
  22. ^ S Jindal, A K Dudani e B Singh, Primary structure of a human mitochondrial protein homologous to the bacterial and plant chaperonins and to the 65-kilodalton mycobacterial antigen., in Molecular and Cellular Biology, vol. 9, n. 5, 1989-05, pp. 2279–2283. URL consultato il 13 agosto 2020.
  23. ^ (EN) Bruno Botta, Giulliano Delle Monache, Domenico Misiti, Alberto Vitali and Giovanni Zappia, Aryltetralin Lignans: Chemistry, Pharmacology and Biotransformations, su Current Medicinal Chemistry, 31 agosto 2001. URL consultato il 13 agosto 2020.

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