Rasburicase

Rasburicase (nomi commerciali Elitek negli Stati Uniti e Fasturtec nell'UE) è un farmaco che aiuta a eliminare l'acido urico dal sangue. È una versione ricombinante dell'urato ossidasi, un enzima che metabolizza l'acido urico in allantoina. L'urato ossidasi è presente in molti mammiferi ma non negli esseri umani.^[1] Rasburicase è prodotto da un ceppo geneticamente modificato di Saccharomyces cerevisiae in cui il DNA complementare (cDNA) che codifica per rasburicase è stato clonato da un ceppo di Aspergillus flavus. ^[2]

Rasburicase (UniProt Q00511) è una proteina tetramerica con subunità identiche. Ciascuna subunità è costituita da una singola catena polipeptidica di 301 aminoacidi con una massa molecolare di circa 34 kDa. Il prodotto farmaceutico è una polvere liofilizzata sterile, di colore da bianco a biancastro, destinata alla somministrazione endovenosa dopo ricostituzione con un diluente.

È nell'elenco dei farmaci essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanità.^[3]

Indicazioni

Rasburicase è approvato per l'uso dall'agenzia europea per i medicinali per la profilassi e il trattamento della sindrome da lisi tumorale (TLS) ^[4] nelle persone che ricevono chemioterapia per tumori ematologici come leucemie e linfomi . Tuttavia, al 2017 non è chiaro se il trattamento si traduca in benefici importanti come la diminuzione di complicanze renali o la riduzione del rischio di morte.^[5]

È in fase di studio per il trattamento iperuricemia secondaria ad altre cause. Ad esempio, è stato utilizzato per l'iperuricemia nella gotta,^[6] in altre condizioni reumatologiche e nella rabdomiolisi con insufficienza renale.^[7]

Controindicazioni

L'uso di rasburicase è controindicato nei pazienti con deficit di G6PDH e altri disordini cellulari conosciuti come causa di anemia emolitica.^[8]

Il perossido di idrogeno è un sottoprodotto della conversione di acido urico ad allantoina. Per prevenire una possibile anemia emolitica indotta da perossido di idrogeno, rasburicase è controindicato in pazienti con questi disordini.

Effetti collaterali

La somministrazione di rasburicase può causare anafilassi (incidenza sconosciuta); la metaemoglobinemia può verificarsi in individui sensibili come quelli con deficit di G6PDH a causa della produzione di perossido di idrogeno nella reazione dell'urato ossidasi.^[9]

Farmacologia

Meccanismo di azione

Negli esseri umani, l'acido urico è la fase finale nella via catabolica delle purine. Rasburicase catalizza l'ossidazione enzimatica dell'acido urico scarsamente solubile in un metabolita inattivo e più solubile allantoina con anidride carbonica e perossido di idrogeno come sottoprodotti nella reazione chimica.^[10]

Farmacodinamica

La misurazione dell'acido urico plasmatico è stata utilizzata per valutare l'efficacia di rasburicase negli studi clinici. Dopo la somministrazione di 0,15 o 0,20 mg/kg di rasburicase al giorno per un massimo di 5 giorni, i livelli plasmatici di acido urico sono diminuiti entro 4 ore e si sono mantenuti al di sotto di 7,5 mg/dL nel 98% dei pazienti adulti e nel 90% dei pazienti pediatrici per almeno 7 giorni. Non c’è stata evidenza di un effetto dose-risposta sul controllo dell’acido urico per dosi comprese tra 0,15 e 0,20 mg/kg di rasburicase.^[11]

Farmacocinetica

Dopo infusione di rasburicase alla dose di 0,20 mg/kg/die, lo steady state viene raggiunto al giorno 2 - 3. Si è osservato un accumulo minimo di rasburicase(<1,3 volte) tra il giorno 1 e il giorno 5 della terapia. Il volume medio di distribuzione è stato 110 - 127 ml/kg nei pazienti pediatrici e da 75,8 a 138 ml/kg negli adulti, rispettivamente, dato comparabile al volume vascolare fisiologico. Rasburicase è una proteina e quindi: 1) non dovrebbe legarsi a proteine; 2) la degradazione metabolica dovrebbe seguire la via di altre proteine, per esempio idrolisi peptidica; 3) è improbabile che sia un candidato nelle interazioni tra farmaci. La clearance di rasburicase è stata di circa 3,5 ml/h/kg. L’emivita terminale media è risultata simile nei pazienti pediatrici ed adulti ed era compresa tra 15,7 e 22,5 ore. La clearance aumenta (circa 35%) nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti, dando luogo a una esposizione sistemica più bassa. L’eliminazione renale è considerata una via minore per la clearance di rasburicase.

Economia

Rasburicase è molto più costoso del trattamento convenzionale con allopurinolo per ridurre l'acido urico nella gotta tofacea.^[12]

Bibliografia

1. (EN) X W Wu, C C Lee e D M Muzny, Urate oxidase: primary structure and evolutionary implications., in Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 86, n. 23, 1989-12, pp. 9412–9416, DOI:10.1073/pnas.86.23.9412. URL consultato il 31 dicembre 2023.
2. Wilson FP e Berns JS, Onco-nephrology: tumor lysis syndrome, vol. 7.
3. World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021), World Health Organization, 2021.
4. Moon S, Role of prophylactic antibiotics in the prevention of infections after chemotherapy: a literature review, in Support Cancer Ther., vol. 3.
5. Daniel Kl Cheuk, Urate oxidase for the prevention and treatment of tumour lysis syndrome in children with cancer, vol. 2017.
6. Lisa Cammalleri, Rasburicase represents a new tool for hyperuricemia in tumor lysis syndrome and in gout, vol. 4.
7. Pei-Yi Lin, Rasburicase improves hyperuricemia in patients with acute kidney injury secondary to rhabdomyolysis caused by ecstasy intoxication and exertional heat stroke, vol. 12.
8. Medical Genetics Summaries, National Center for Biotechnology Information (US), 29 September 2020.
9. Riassunto delle caratteristiche del prodotto - EMA (PDF), su ec.europa.eu.
10. Fasturtec | European Medicines Agency, su www.ema.europa.eu. URL consultato il 31 dicembre 2023.
11. rxlist.com, http://www.rxlist.com/elitek-drug/clinical-pharmacology.htm Titolo mancante per url url (aiuto).
12. M K Reinders, A costly therapeutic dilemma in tophaceous gout: is etanercept or rasburicase preferable?, vol. 64.