Nel 1999 viene scritturata per una produzione di Lisistrata di Aristofane, e di Le piaton de laire di Eugène Ionesco per la regia di Silvio Pandolfi.[7] Nel 2000 partecipa alla commedia Dio di Woody Allen per la regia di Valeria Di Pilato.[8] Dal 2000 al 2001 recita in Quando il marito va a caccia di Georges Feydeau per la regia di Manuel Serantes.[9] Nel 2002 recita, in Bernarda Alba di Federico García Lorca, sempre per la regia di Serantes.[9]
Dopo vari corsi e tirocini teatrali, si scopre cabarettista nel locale milanese Zelig e successivamente al programma notturno Zelig Off nel 2004, ricoprendo il ruolo di conduttrice assieme a Federico Basso dal 2005 sino al 2011.[10][11] Nell'estate 2006 approda a Rai Radio 2, conducendo assieme a Roberta Giordano il programma Altamarea, sancendo il primo progetto in collaborazione con la sceneggiatrice Sabrina Tinelli. Nella stagione televisiva 2007-2008 è presente nel cast di comici in prima serata con Zelig Circus.[12] Dopo aver partecipato a un episodio de Il Commissario Manara, tra il 2008 e il 2009 è la protagonista dello sceneggiato radiofonico Mi chiamano Bru su Radio 2, scritto dalla stessa Mannino con Tinelli e le scrittrici Barbara Garlaschelli e Nicoletta Vallorani.[13] L'11 ottobre 2009 presenta lo speciale televisivo di Checco Zalone: Checco Zalone Show, dal Teatro Ariston di Sanremo.
2010-2017: Terrybilmente divagante, Sono nata il ventitré e progetti televisivi
Nel 2014 torna alla conduzione di Zelig, per la settima puntata con Gerry Scotti.[20] Nello stesso anno conduce il docufilmAndrea Camilleri - Il maestro senza regole, sotto la regia di Claudio Canepari e Paolo Santolini, intervistando Andrea Camilleri.[21][22] Il programma è stato trasmesso nel 2016 su BBC Four nel Regno Unito con il titolo Montalbano and Me: Andrea Camilleri.[23] Dal luglio 2015 al dicembre 2016 dirige e coscrive con Giovanna DoniniSono nata il ventitré, secondo tour teatrale di Mannino.[24][25] Lo spettacolo è risultato essere il nono per numero di ingressi della stagione 2015 secondo i dati SIAE.[26] Nel marzo del 2016, viene trasmesso, in prima serata su Rai 5, il suo spettacolo della tourné, registrato al Teatro Nuovo di Milano, all'interno del ciclo La scena è donna. Nel corso del 2016 prende parte alla seconda puntata della decima stagione de Il commissario Montalbano e torna nel cast di comici Zelig.
2018-presente: Sento la Terra girare, Il giaguaro mi guarda storto e il ritorno in televisione
Dal gennaio 2018 al febbraio 2020 intraprende lo spettacolo Sento la Terra girare nei teatri italiani, scritto con Giovanna Donini.[27] Lo spettacolo è risultato essere il nono per numero di ingressi della stagione 2018 secondo i dati SIAE.[28] Nel 2019 recita nel film La notte è piccola per noi di Gianfrancesco Lazotti.[29] Nel 2021 torna nel cast di Zelig dopo cinque anni dall'ultima apparizione, rimanendovi nelle successive edizioni.[30][31] Nel 2022 scrive e dirige lo spettacolo Il giaguaro mi guarda storto, scritto con Donini e Maria Nadotti, in scena nei teatri italiani, proseguendo nelle stagioni teatrali del 2023 e 2024.[32] Nel corso dello stesso anno è membro della giuria della Festa del Cinema di Roma, con Marisa Paredes e presieduta da Carlo Verdone.[33] Nel 2023 è presente nel cast di Io e mio fratello, in cui interpreta la zia Tecla[34]. Nel 2024 è stata co-conduttrice della terza serata della 74ª edizione del Festival di Sanremo.[35] Nel giugno 2024 le viene conferito il Premio Flaiano Internazionale Speciale per il teatro.[36]
Dopo un primo matrimonio, durato nove anni, Mannino ha iniziato una relazione con Andrea, un batterista che aveva conosciuto prima di sposarsi. La coppia ha una figlia, Giuditta, nata nel 2009.[37] Dal 2014 ha una relazione con il produttore cinematografico Paolo Santolini.[38]