Nato ad Austin (Texas), Scott era intenzionato a intraprendere la carriera medica, come suo padre, ma dopo aver studiato per qualche tempo all'Università del Texas, decise di diventare attore. S'imbarcò come mozzo su una nave per l'Inghilterra e là iniziò a recitare nel teatro di repertorio, prima di tornare ad Austin e continuare l'apprendistato nei teatri locali. Venne poi notato dall'attore teatrale Alfred Lunt, che lo convinse a trasferirsi a New York per tentare d'intraprendere una carriera a Broadway. Il produttore cinematografico Jack Warner assistette a una sua performance e gli propose un contratto per apparire in un film, La maschera di Dimitrios (1944), accanto a Sydney Greenstreet e Peter Lorre.
Subito dopo Scott apparve nel melodramma Il romanzo di Mildred (1945), in cui interpretò con efficacia il ruolo di un uomo senza scrupoli, che prima seduce la matura ma affascinante Mildred Pierce (Joan Crawford) e poi la figlia di lei Veda (Ann Blyth). Durante quel periodo, Scott e la sua prima moglie Elaine Anderson socializzarono con Angela Lansbury e il suo primo marito, Richard Cromwell[senza fonte]. Scott e la Anderson si erano sposati nel 1934 quando entrambi frequentavano l'Università ad Austin, e lei sarebbe diventata famosa in qualità di manager della produzione originale del musical Oklahoma!. La coppia ebbe un figlio, Waverly Scott.
Fino all'inizio degli anni cinquanta Zachary Scott continuò ad apparire regolarmente sullo schermo in numerosi film, spesso interpretando ruoli di "duro" e di mascalzone, e di affascinante seduttore. Sono da ricordare L'uomo del Sud (1945) di Jean Renoir, il western Il ranch delle tre campane (1949), il dramma Viale Flamingo (1950), ancora accanto a Joan Crawford, l'atipico western Il segreto del lago (1951), e la commedia brillante Mia moglie si sposa (1951). Nell'ultima parte della carriera partecipò al film Violenza per una giovane (1960), una delle due uniche pellicole in lingua inglese del regista Luis Buñuel.
Nel 1950 Scott subì un incidente di rafting, e nello stesso anno divorziò dalla moglie Elaine, la quale successivamente sposò lo scrittore John Steinbeck. Le traversie personali e un certo calo di riscontro al botteghino portarono Scott alla depressione e ciò gli impedì di esprimersi al meglio nella recitazione. La Warner Brothers non gli rinnovò il contratto e l'attore tornò quindi a calcare il palcoscenico e apparve anche in alcuni ruoli televisivi. Nello stesso periodo si risposò con l'attrice Ruth Ford, dalla quale ebbe un altro figlio. Dopo il suo ultimo film, la commedia Sherlocko investigatore sciocco (1962), accanto a Jerry Lewis, tornò ad Austin, dove morì nel 1965, all'età di 51 anni, per un tumore al cervello.
Un centro teatrale ad Austin porta il suo nome. La sua famiglia gli ha inoltre intitolato due cattedre del dipartimento teatrale dell'Università del Texas. Inoltre, Scott ha una stella a suo nome sulla Hollywood Walk of Fame.
Stefano Sibaldi in Il giudice Timberlane, Il romanzo di Mildred, Viale Flamingo, Colt 45, Mia moglie si sposa, I ribelli dell'Honduras, Il segreto del lago
Emilio Cigoli in L'uomo del Sud, Il dominatore di Wall Street, Bandido
Augusto Marcacci in Ho baciato una stella, L'odio colpisce due volte