ヘファエスチン

HEPH
識別子
記号	HEPH, CPL, hephaestin, Hephaestin
外部ID	OMIM: 300167 MGI: 1332240 HomoloGene: 32094 GeneCards: HEPH
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 X染色体[1] バンド データ無し 開始点 66,162,549 bp[1] 終点 66,268,867 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 X染色体 (マウス)[2] バンド データ無し 開始点 95,498,965 bp[2] 終点 95,618,091 bp[2]
遺伝子オントロジー 分子機能 • 酸化還元酵素活性 • ferrous iron binding • 銅イオン結合 • 金属イオン結合 • ferroxidase activity • oxidoreductase activity, acting on metal ions 細胞の構成要素 • perinuclear region of cytoplasm • integral component of membrane • 細胞膜 • basolateral plasma membrane • 細胞内 • 膜 • 細胞外空間 生物学的プロセス • 銅イオン輸送 • iron ion homeostasis • iron ion transport • イオン輸送 • cellular iron ion homeostasis 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	9843	15203
Ensembl	ENSG00000089472	ENSMUSG00000031209
UniProt	Q9BQS7	Q9Z0Z4
RefSeq (mRNA)	NM_001130860 NM_001282141 NM_014799 NM_138737	NM_001159627 NM_001159628 NM_010417 NM_181273
RefSeq (タンパク質)	NP_001124332 NP_001269070 NP_055614 NP_620074 NP_001354161 NP_001354162 NP_001354163 NP_001354165 NP_001354167 NP_001354168 NP_001354169 NP_001354170 NP_001354171 NP_001354172	NP_001153099 NP_001153100 NP_034547 NP_851790
場所 (UCSC)	Chr X: 66.16 – 66.27 Mb	Chr X: 95.5 – 95.62 Mb
PubMed検索	[3]	[4]
ウィキデータ
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ヘファエスチンもしくはヘファスチン（英: hephaestin、HEPH）は、ヒトではHEPH遺伝子にコードされるタンパク質である^[5][6][7]。

機能

ヘファエスチンは鉄、そしておそらく銅の代謝と恒常性に関与している^[8]。ヘファエスチンは銅依存性膜貫通型フェロキシダーゼ（英語版）であり、腸細胞から血液循環への鉄輸送を担う。ヘファエスチンは腸絨毛の細胞では側底膜に局在しているが、腸陰窩の細胞ではほとんど検出されない^[9]。ヘファエスチンは鉄(II)イオン（Fe²⁺）を鉄(III)イオン（Fe³⁺）に変換し、側底膜に位置する鉄トランスポーターであるフェロポーチンとおそらく協働して鉄排出を媒介している。ヘファエスチンは結腸、脾臓、腎臓、乳房、胎盤、骨梁の細胞でも検出されるが、これらの組織における役割は確立されていない。ヘファエスチンは、銅の解毒と貯蔵に関与する血清デヒドロゲナーゼタンパク質であるセルロプラスミンとの相同性がみられる^[10]。

ヘファエスチンは1158アミノ酸からなる前駆体から形成される1135アミノ酸のタンパク質で、130.4 kDaである。単量体当たり、6個の銅イオンを結合することが予測されている^[11]。

発見

ヘファエスチンは1999年にカリフォルニア大学バークレー校のChristopher D. Vulpeらによって初めて同定された^[6]。この新たに見つかったタンパク質は、ギリシア神話の鍛冶の神であるヘーパイストス（Hephaestus）から命名された。

ヘファエスチンに関する知見の多くは、マウスの鉄代謝の遺伝的変異に関する研究から得られたものである。ヘファエスチンはsla（sex-linked anemia）マウスの研究から同定された。このマウスは粘膜からの鉄分の取り込みは正常であるものの、腸細胞から血液循環への輸送に欠陥がみられる。slaマウスではHeph遺伝子の部分的欠失により、194アミノ酸分切り詰められたタンパク質の発現が引き起こされる。この切り詰められたヘファエスチンタンパク質は、検出と定量が可能な最低限度のフェロキシダーゼ活性を維持していることが研究から示唆されている^[11]。このことから、sla表現型でみられる鉄排出の低下には代替的因子が寄与している可能性が生じている。

タンパク質の切り詰めに加え、鉄欠乏sla表現型はヘファエスチンの細胞内局在の変化によって説明される可能性もある。野生型のヘファエスチンは核周囲と側底膜に局在している^[12]。対照的に、sla型ヘファエスチン核周囲にのみ局在し、側底膜にはほとんど検出されない^[13]。ヘファエスチンの機能が側底膜を介した鉄の排出であることを考えると、この局在の変化はslaマウスでみられる腸での鉄の蓄積と全身的な鉄欠乏の説明となる可能性がある。

推定膜貫通ドメインを欠いたヒトヘファエスチンは、2005年にブリティッシュコロンビア大学のTanya Griffithsらによって初めて組換え発現が行われた^[14]。この組換えヒトヘファエスチン（rhHp）は銅を結合していることが誘導結合プラズマ質量分析を用いて明らかにされ、セルロプラスミンなど他の青色マルチ銅オキシダーゼ（英語版）と同じく約610 nmに最大吸光を示した。硫酸アンモニウム鉄(II)を基質として用いた活性測定によって、rhHpのFe(II)に対するフェロキシダーゼ活性のK_Mは2.1 μMであることが示された。

構造

ヘファエスチンは、哺乳類のセルロプラスミン、酵母のFet3やFet5、細菌のアスコルビン酸オキシダーゼなどともに、銅オキシダーゼファミリーを構成する。ヘファエスチンと血清タンパク質セルロプラスミンのアミノ酸配列は50%同一であるが、ヘファエスチンのC末端には膜貫通ドメインと短い細胞質テールをコードする86アミノ酸からなる配列が含まれている^[15]。セルロプラスミンの構造や反応速度論は広く研究が行われているが^[16]、ヘファエスチンに関する研究はまだ同じレベルには達していない。セルロプラスミンに関する結晶学的データを用いてヘファエスチン構造の比較モデルが作製されており、こうした研究からヘファエスチンの酵素機能に重要な構造的特徴の多くがセルロプラスミンとの間で保存されていることが示唆されている。特に、ジスルフィド結合の形成に関与するシステイン残基、銅の結合に関与するヒスチジン残基、基質である鉄の結合に関与する残基は共通である^[17]。

鉄の取り込みや貯蔵に応答したヘファエスチン発現調節に関して提唱されている機構^[18]。slaマウスでは、ヘファエスチンの構造と局在の双方に変化が生じていると考えられている^[11][13]。

調節

ヘファエスチンの発現調節や、鉄の代謝や恒常性といったより大局的観点におけるヘファエスチンの役割に関しては、活発な研究が続いている領域である。一部の研究では、鉄分の摂取や貯蔵が十分な場合にはDMT1（英語版）、フェロポーチン（IREG1）、ヘファエスチンのダウンレギュレーションが引き起こされ、腸細胞から血液循環への鉄の吸収が最小化される、という腸における鉄輸送の局所的・全身的制御機構が示唆されている。逆に、鉄分の摂取や貯蔵が少ない場合にはこれらがアップレギュレーションされ、腸細胞における鉄分の摂取と血液循環への輸送能力が高まる^[18]。

生物学や疾患との関係

ヘファエスチンとヒトの疾患との関係はまだ示されていない。一方マウスモデルでは、ヘファエスチンの腸特異的ノックアウトと全身でのノックアウトはどちらも同様に十二指腸の腸細胞で重度な鉄蓄積を引き起こす一方、小球性・低色素性貧血が生じることから全身的には鉄欠乏が引き起こされていることが示されている。両系統で表現型が共通していることは、全身的な鉄恒常性の維持に腸のヘファエスチンが重要な役割を果たしていることを示唆している。しかしながら、どちらの系統も生存可能であるため、ヘファエスチンは生存に必要不可欠ではなく、生存を維持する他の補償機構が存在している可能性が高い^[19]。

腸から血液循環の鉄輸送に加えて、フェロキシダーゼは網膜細胞からの鉄排出の促進にも重要な役割を果たしているようである。ヘファエスチンやセルロプラスミンそれぞれ単独の欠損では網膜への鉄蓄積は生じないようであるが、両者を共に欠損した場合には加齢に伴う網膜色素上皮（英語版）の肥厚や網膜への鉄の蓄積といった、黄斑変性と一致する特徴が引き起こされることがマウスモデルでの研究から示唆されている^[20]。ヘファエスチンはマウスやヒトの網膜色素上皮細胞、ラットのミュラー細胞（英語版）株であるrMC-1細胞でも検出されており、ミュラー細胞では内境界膜（英語版）に隣接した終足（endfoot）で最も高い発現がみられる^[21]。

出典

1. ^ GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000089472 - Ensembl, May 2017
2. ^ GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000031209 - Ensembl, May 2017
3. Human PubMed Reference:
4. Mouse PubMed Reference:
5. Ishikawa K, Nagase T, Suyama M, Miyajima N, Tanaka A, Kotani H, Nomura N, Ohara O (June 1998). “Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. X. The complete sequences of 100 new cDNA clones from brain which can code for large proteins in vitro”. DNA Res. 5 (3): 169–76. doi:10.1093/dnares/5.3.169. PMID 9734811. 
6. ^ Vulpe CD, Kuo YM, Murphy TL, Cowley L, Askwith C, Libina N, Gitschier J, Anderson GJ (February 1999). “Hephaestin, a ceruloplasmin homologue implicated in intestinal iron transport, is defective in the sla mouse”. Nat. Genet. 21 (2): 195–9. doi:10.1038/5979. PMID 9988272. 
7. “Entrez Gene: Hephaestin”. 2023年2月18日閲覧。
8. “Decreased hephaestin activity in the intestine of copper-deficient mice causes systemic iron deficiency”. J. Nutr. 136 (5): 1236–41. (May 2006). doi:10.1093/jn/136.5.1236. PMID 16614410. http://jn.nutrition.org/cgi/content/abstract/136/5/1236. 
9. Hudson, David M.; Curtis, Susan B.; Smith, Valerie C.; Griffiths, Tanya A. M.; Wong, Ann Y. K.; Scudamore, Charles H.; Buchan, Alison M. J.; MacGillivray, Ross T. A. (2010-03). “Human hephaestin expression is not limited to enterocytes of the gastrointestinal tract but is also found in the antrum, the enteric nervous system, and pancreatic {beta}-cells”. American Journal of Physiology. Gastrointestinal and Liver Physiology 298 (3): G425–432. doi:10.1152/ajpgi.00453.2009. ISSN 1522-1547. PMID 20019163. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20019163. 
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関連項目

• ヒトの鉄代謝（英語版）
• セルロプラスミン