AXL (タンパク質)

AXL
PDBに登録されている構造
PDBオルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧

2C5D, 4RA0

識別子
記号AXL, AZF, AZFA, SP3, AZF1, ARK, JTK11, Tyro7, UFO, AXL receptor tyrosine kinase
外部IDOMIM: 109135 MGI: 1347244 HomoloGene: 7583 GeneCards: AXL
遺伝子の位置 (ヒト)
19番染色体 (ヒト)
染色体19番染色体 (ヒト)[1]
19番染色体 (ヒト)
AXL遺伝子の位置
AXL遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点41,219,223 bp[1]
終点41,261,766 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
7番染色体 (マウス)
染色体7番染色体 (マウス)[2]
7番染色体 (マウス)
AXL遺伝子の位置
AXL遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点25,456,698 bp[2]
終点25,488,130 bp[2]
RNA発現パターン


さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能 ヌクレオチド結合
protein kinase activity
トランスフェラーゼ活性
virus receptor activity
キナーゼ活性
protein heterodimerization activity
ATP binding
phosphatidylserine binding
血漿タンパク結合
transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity
phosphatidylinositol 3-kinase binding
myosin heavy chain binding
protein tyrosine kinase activity
Wnt-protein binding
細胞の構成要素 エキソソーム
integral component of membrane
host cell surface
integral component of plasma membrane
cell surface

細胞内
細胞膜
細胞外空間
receptor complex
生物学的プロセス Akt/PKBシグナル経路
positive regulation of natural killer cell differentiation
apoptotic cell clearance
negative regulation of lymphocyte activation
精子形成
negative regulation of apoptotic process
シグナル伝達
natural killer cell differentiation
negative regulation of interferon-gamma production
cellular response to lipopolysaccharide
細胞による分泌
vascular endothelial growth factor receptor signaling pathway
substrate adhesion-dependent cell spreading
erythrocyte homeostasis
negative regulation of tumor necrosis factor production
positive regulation of protein kinase B signaling
viral process
positive regulation of cytokine-mediated signaling pathway
cellular response to interferon-alpha
forebrain cell migration
ウイルス侵入
negative regulation of dendritic cell apoptotic process
タンパク質リン酸化
cellular response to extracellular stimulus
enzyme linked receptor protein signaling pathway
positive regulation of pinocytosis
negative regulation of neuron apoptotic process
膣発生
ovulation cycle
自然免疫
blood vessel remodeling
cell maturation
dendritic cell differentiation
platelet activation
細胞分化
免疫系プロセス
炎症反応
neuron migration
リン酸化
cellular response to hydrogen peroxide
animal organ regeneration
食作用
peptidyl-tyrosine phosphorylation
negative regulation of cytokine production
neutrophil clearance
transmembrane receptor protein tyrosine kinase signaling pathway
神経系発生
Wntシグナル経路
遊走
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
ヒトマウス
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq
(mRNA)

NM_001278599
NM_001699
NM_021913

NM_001190974
NM_001190975
NM_009465

RefSeq
(タンパク質)

NP_001265528
NP_001690
NP_068713

NP_001177903
NP_001177904
NP_033491

場所
(UCSC)
Chr 19: 41.22 – 41.26 MbChr 19: 25.46 – 25.49 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

AXL(anexelekto)は、ヒトではAXL遺伝子にコードされる酵素プロテインキナーゼ)である[5][6]AXL遺伝子は当初UFOと呼ばれていたが、この名称はタンパク質の機能が未同定であることを暗に示していた[7]。AXLはその発見以降、その発現プロファイルと機構によって、特にがん治療において魅力的な標的となっている。近年、AXLはがん細胞が免疫回避と薬剤耐性を促進し、アグレッシブな転移性がんとなるための重要な因子として浮上している[8]

遺伝子とタンパク質

[編集]

AXL遺伝子は脊椎動物の種間で進化的に保存されている。この遺伝子には2種類の異なる選択的スプライシングバリアントが存在する[6]

AXLタンパク質は、受容体型チロシンキナーゼファミリーに属する。AXLは他の受容体型チロシンキナーゼと類似しているものの、細胞外領域にIg様リピートフィブロネクチンIII型リピートが近接して存在するという独特な構造を持つ[6]

AXL遺伝子は、19q13.1-q13.2に位置するがん原遺伝子BCL3英語版ときわめて近接して位置している[6]

機能

[編集]

AXL受容体は、GAS6英語版などの成長因子を結合することで、細胞外マトリックスから細胞質へシグナルを伝達する。AXLは細胞増殖と生存の刺激に関与している。ADAM10ADAM17英語版といったメタロプロテイナーゼによる細胞外ドメインの切断によって、シグナル伝達活性はダウンレギュレーションされる[9]

AXLの下流で活性化されるシグナル伝達経路には、PI3K-AKT-mTOR経路、MEK/ERK経路、NF-κB経路、JAK/STAT経路などがある[10]

また、AXLはホモフィリック結合による細胞凝集も媒介する[6]

AXLタンパク質は正常組織、特に骨髄間質細胞や骨髄系細胞で発現しており、他にも腫瘍細胞や腫瘍血管で発現している[11][12]。がん組織においては、腫瘍細胞上に発現しているほか、樹状細胞マクロファージNK細胞など近接する免疫細胞でも発現している。

AXLは自然免疫応答の阻害因子である。正常組織では、活性化されたAXLはアポトーシス促進性物質の効率的な除去、TLR依存的炎症応答やNK細胞活性の抑制などの機能を果たす[13]

AXLは、増殖、浸潤、遊走上皮間葉転換幹細胞性、血管新生、免疫調節といった、発生や成長、腫瘍の拡大に重要な多様な細胞過程を駆動すると考えられている[10]。AXLはがんのドライバーであることが示唆されており、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)、急性骨髄性白血病(AML)、非小細胞肺がん英語版(NSCLC)、膵臓がん卵巣がんなど、多数のアグレッシブな腫瘍で生存率の悪さと関係している[14]

臨床的意義

[編集]

AXLは1988年、急性転化期へ進行した慢性骨髄性白血病患者における形質転換遺伝子のスクリーニングから、がん遺伝子として同定された[15]。以降、AXLの発現上昇は肺がん乳がん膵臓がん卵巣がん結腸がんメラノーマなど多数のがんと関係しており、生存転帰不良と強く相関していることが示されている[12]

また、AXLは肝臓などいくつかの器官の慢性線維化疾患への関与が示唆されている[16]

AXLのノックダウンは、Slug英語版Twist英語版ZEB1英語版など、上皮間葉転換に必要な転写因子のダウンレギュレーションや、E-カドヘリンの発現上昇をもたらす[17]

AXLはジカウイルスSARS-CoV-2の感染にも重要な役割を果たしており、宿主細胞へのウイルスの進入を可能にしている[18][19]。この現象はウイルスの排出時にエンベロープに取り込まれたホスファチジルセリンに依存しており、ウイルスはアダプターであるGAS6を介してAXLに結合する。AXLはエンドソームへのインターナリゼーションを媒介し、ウイルスはそこから脱出して複製を開始する。

臨床研究

[編集]

AXL阻害剤に分類されるいくつかの薬剤について臨床試験が行われているが、それらの多くはAXL以外にも複数の受容体型キナーゼを標的とするものである。AXL「選択的」な経口低分子阻害薬ベムセンチニブ英語版(BGB324、R428)は、NSCLC、TNBC、AML、メラノーマなどに対する臨床試験が現在行われており、単剤療法のほか、既存のまたは新たな標的療法、免疫療法、化学療法との併用療法の試験が行われている[20]

ギルテリチニブFLT3/AXL阻害剤であり、2017年にFDAによってAMLに対するオーファンドラッグとして指定され[21]、2018年11月にFDA承認検査によってFLT3に変異が確認された再発性・難治性AML成人患者に対する治療として承認された[22]

こうした承認医薬品や進行中の臨床試験の結果からは、AXLの阻害の広範囲の安全性と効力が示されている[10]

相互作用

[編集]

AXLはTENC1英語版と相互作用することが示されている[23]

出典

[編集]
  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000167601 - Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000002602 - Ensembl, May 2017
  3. ^ Human PubMed Reference:
  4. ^ Mouse PubMed Reference:
  5. ^ “axl, a transforming gene isolated from primary human myeloid leukemia cells, encodes a novel receptor tyrosine kinase”. Molecular and Cellular Biology 11 (10): 5016–31. (Oct 1991). doi:10.1128/mcb.11.10.5016. PMC 361494. PMID 1656220. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC361494/. 
  6. ^ a b c d e Entrez Gene: AXL AXL receptor tyrosine kinase”. 2023年8月5日閲覧。
  7. ^ “A novel putative tyrosine kinase receptor with oncogenic potential”. Oncogene 6 (11): 2113–20. (1991). PMID 1834974. 
  8. ^ Davidsen, Kjersti T.; Haaland, Gry S.; Lie, Maria K.; Lorens, James B. (2017). The Role of Axl Receptor Tyrosine Kinase in Tumor Cell Plasticity and Therapy Resistance. In: Akslen L., Watnick R. (eds) Biomarkers of the Tumor Microenvironment.. Springer, Cham. pp. 351–376. ISBN 978-3-319-39147-2 
  9. ^ “Reduced Proteolytic Shedding of Receptor Tyrosine Kinases Is a Post-Translational Mechanism of Kinase Inhibitor Resistance”. Cancer Discovery 6 (4): 382–99. (2016). doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0933. PMC 5087317. PMID 26984351. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5087317/. 
  10. ^ a b c Gay, Carl M; Balaji, Kavitha; Byers, Lauren Averett (2017). “Giving AXL the axe: targeting AXL in human malignancy”. British Journal of Cancer 116 (4): 415–423. doi:10.1038/bjc.2016.428. ISSN 0007-0920. PMC 5318970. PMID 28072762. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5318970/. 
  11. ^ “Expression of axl, a transforming receptor tyrosine kinase, in normal and malignant hematopoiesis”. Blood 84 (6): 1931–41. (1994). doi:10.1182/blood.V84.6.1931.1931. PMID 7521695. 
  12. ^ a b “Expression of axl in lung adenocarcinoma and correlation with tumor progression”. Neoplasia 7 (12): 1058–64. (2005). doi:10.1593/neo.05640. PMC 1501169. PMID 16354588. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1501169/. 
  13. ^ “TAM receptors are pleiotropic inhibitors of the innate immune response”. Cell 131 (6): 1124–36. (2007). doi:10.1016/j.cell.2007.10.034. PMID 18083102. 
  14. ^ “Dominant-negative inhibition of the Axl receptor tyrosine kinase suppresses brain tumor cell growth and invasion and prolongs survival”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103 (15): 5799–804. (Apr 2006). Bibcode2006PNAS..103.5799V. doi:10.1073/pnas.0510923103. PMC 1458653. PMID 16585512. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1458653/. 
  15. ^ “Transforming genes in chronic myelogenous leukemia”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (6): 1952–6. (1988). Bibcode1988PNAS...85.1952L. doi:10.1073/pnas.85.6.1952. PMC 279899. PMID 3279421. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC279899/. 
  16. ^ “Gas6/Axl pathway is activated in chronic liver disease and its targeting reduces fibrosis via hepatic stellate cell inactivation.”. Journal of Hepatology 63 (3): 670–678. (2015). doi:10.1016/j.jhep.2015.04.013. ISSN 1934-5909. PMC 4543529. PMID 25908269. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4543529/. 
  17. ^ “AXL induces epithelial-to-mesenchymal transition and regulates the function of breast cancer stem cells”. Oncogene 33 (10): 1316–24. (2014). doi:10.1038/onc.2013.57. PMC 3994701. PMID 23474758. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3994701/. 
  18. ^ “Expression Analysis Highlights AXL as a Candidate Zika Virus Entry Receptor in Neural Stem Cells”. Cell Stem Cell 18 (5): 591–596. (2016). doi:10.1016/j.stem.2016.03.012. ISSN 1934-5909. PMC 4860115. PMID 27038591. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4860115/. 
  19. ^ “Phosphatidylserine receptors enhance SARS-CoV-2 infection”. PLOS Pathogens 17 (11): e1009743. (2021). doi:10.1371/journal.ppat.1009743. PMC 8641883. PMID 34797899. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8641883/. 
  20. ^ CTG Labs - NCBI”. www.clinicaltrials.gov. 2023年8月9日閲覧。
  21. ^ Nam, James (July 20, 2017). “Gilteritinib Granted Orphan Drug Status for Acute Myeloid Leukemia”. Cancer Therapy Advisor. Haymarket Media Inc. 2023年8月9日閲覧。
  22. ^ Research, Center for Drug Evaluation and (2023-07-31). “FDA approves gilteritinib for relapsed or refractory acute myeloid leukemia (AML) with a FLT3 mutation” (英語). FDA. https://www.fda.gov/drugs/fda-approves-gilteritinib-relapsed-or-refractory-acute-myeloid-leukemia-aml-flt3-mutation. 
  23. ^ “Interaction of Axl receptor tyrosine kinase with C1-TEN, a novel C1 domain-containing protein with homology to tensin”. Biochemical and Biophysical Research Communications 299 (5): 793–800. (Dec 2002). doi:10.1016/S0006-291X(02)02718-3. PMID 12470648. 

関連文献

[編集]

外部リンク

[編集]