BRD4

BRD4
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	2I8N, 2LSP, 2MJV, 2OSS, 2OUO, 2YEL, 2YEM, 3MXF, 3P5O, 3SVF, 3SVG, 3U5J, 3U5K, 3U5L, 3UVW, 3UVX, 3UVY, 3UW9, 3ZYU, 4A9L, 4BJX, 4BW1, 4BW2, 4BW3, 4BW4, 4C66, 4C67, 4CFK, 4CFL, 4CL9, 4CLB, 4DON, 4E96, 4F3I, 4GPJ, 4HBV, 4HBW, 4HBX, 4HBY, 4HXK, 4HXL, 4HXM, 4HXN, 4HXO, 4HXP, 4HXR, 4HXS, 4IOO, 4IOQ, 4IOR, 4J0R, 4J0S, 4J3I, 4KV1, 4KV4, 4LR6, 4LRG, 4LYI, 4LYS, 4LYW, 4LZR, 4LZS, 4MEN, 4MEO, 4MEP, 4MEQ, 4MR3, 4MR4, 4NQM, 4NR8, 4NUC, 4NUD, 4NUE, 4O70, 4O71, 4O72, 4O74, 4O75, 4O76, 4O77, 4O78, 4O7A, 4O7B, 4O7C, 4O7E, 4O7F, 4OGI, 4OGJ, 4PCE, 4PCI, 4PS5, 4QB3, 4QR3, 4QR4, 4QR5, 4QZS, 4UIX, 4UIZ, 4UYD, 4WIV, 4XY9, 4XYA, 4Z1Q, 4Z1S, 4Z93, 5A5S, 5A85, 5BT4, 5D3T, 5D3S, 5D3H, 5D3J, 5CTL, 4WHW, 5D3R, 4X2I, 5CPE, 5CRZ, 4YH3, 4ZC9, 5EI4, 5D3P, 5CQT, 5D3L, 5EIS, 5CRM, 5D0C, 5EGU, 5CP5, 5D25, 5CY9, 5COI, 5D26, 4YH4, 5CS8, 5ACY, 5DX4, 5D24, 5HM0, 5HLS, 2N3K, 5JWM, 5DLX, 2NCZ, 2NNU, 5DW2, 2ND1, 4ZW1, 5CFW, 2ND0, 5DLZ
識別子
記号	BRD4, CAP, HUNK1, HUNKI, MCAP, bromodomain containing 4
外部ID	OMIM: 608749 MGI: 1888520 HomoloGene: 137685 GeneCards: BRD4
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	19番染色体 (ヒト)
終点	15,332,545 bp
遺伝子の位置 (マウス)
染色体	17番染色体 (マウス)
終点	32,284,722 bp
RNA発現パターン
	; ;
	さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能	• p53結合; • クロマチン結合; • 血漿タンパク結合; • lysine-acetylated histone binding; • RNA polymerase II complex binding; • RNA polymerase II CTD heptapeptide repeat kinase activity; • 酵素結合; • RNA polymerase II C-terminal domain binding; • P-TEFb complex binding;
細胞の構成要素	• 核質; • 染色体; • condensed nuclear chromosome; • 細胞核; • 細胞質基質;
生物学的プロセス	• クロマチンリモデリング; • regulation of transcription, DNA-templated; • negative regulation of DNA damage checkpoint; • regulation of transcription involved in G1/S transition of mitotic cell cycle; • transcription, DNA-templated; • cellular response to DNA damage stimulus; • regulation of inflammatory response; • positive regulation of I-kappaB kinase/NF-kappaB signaling; • positive regulation of G2/M transition of mitotic cell cycle; • regulation of phosphorylation of RNA polymerase II C-terminal domain; • viral process; • positive regulation of transcription elongation from RNA polymerase II promoter; • positive regulation of transcription by RNA polymerase II; • chromatin organization; • タンパク質リン酸化; • positive regulation of transcription, DNA-templated; • positive regulation of histone H3-K36 trimethylation;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	23476
	57261
	ENSG00000141867
	ENSMUSG00000024002
	O60885,M0QYW0
	Q9ESU6
	NM_014299; NM_058243; NM_001330384; NM_001379291; NM_001379292
	NM_001286630; NM_020508; NM_198094
	NP_001317313; NP_055114; NP_490597; NP_001366220; NP_001366221
	NP_001273559; NP_065254; NP_932762
	ウィキデータ
閲覧/編集ヒト	閲覧/編集マウス

BRD4（bromodomain containing 4）は、ヒトではBRD4遺伝子にコードされるタンパク質である^[5]^[6]。

BRD4はBET（bromodomain and extraterminal domain）ファミリーの一員であり、このファミリーには他にBRD2（英語版）、BRD3（英語版）、BRDT（英語版）が含まれる^[7]。BRD4はBETファミリーの他のメンバーと同様に、アセチル化されたリジン残基を認識する2つのブロモドメインを持つ^[8]。BRD4には伸びたC末端ドメインも存在し、この領域に関してはBETファミリーの他のメンバーとの配列相同性はほとんど見られない^[7]。

構造

BRD4はBD1、BD2と呼ばれる2つのブロモドメインが存在し、これらは2つのループで連結された4本のαヘリックスから構成される^[9]。ET（extraterminal）ドメイン構造は3本のαヘリックスと1つのループから構成される^[10]。BRD4のC末端ドメインは転写伸長因子P-TEFbやRNAポリメラーゼIIとの相互作用を介して遺伝子の転写を促進する^[11]^[12]^[13]。

機能

BRD4タンパク質は、有糸分裂時に染色体に結合しているマウスMCAPタンパク質や、ヒトのセリン/スレオニンキナーゼBRD2（RING3）と相同である。これらのタンパク質には、クロマチンへの標的化に関与していると考えられる保存性配列モチーフである、2つのブロモドメインが含まれている。BRD4遺伝子はNUT正中線癌（英語版）を特徴づける、t(15;19)(q13;p13.1)転座の19番染色体（英語版）上の標的となっていることが示唆されている。この遺伝子には2つの選択的スプライシングバリアントが記載されている^[6]。

がんにおける役割

NUT正中線癌の症例の大部分は、BRD4遺伝子のNUT（英語版）遺伝子への転座が関係している^[14]。BRD4は、Mycのほか、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病など血液のがんにおける腫瘍のドライバー遺伝子の発現に必要とされることが多い^[15]。

BRD4はBET阻害剤の主要な標的であり^[15]^[16]、現在臨床試験による評価が行われている。

相互作用

特筆すべきものとしては、BRD4はPID（P-TEFb interaction domain）を介したP-TEFbとの相互作用が挙げられし、P-TEFbのキナーゼ活性を刺激して、RNAポリメラーゼIIのCTDのリン酸化を刺激する^[17]^[18]。

BRD4はGATA1（英語版）^[19]、JMJD6（英語版）^[20]、RFC1（英語版）^[21]、RFC2（英語版）^[21]、RFC3（英語版）^[21]、RFC4（英語版）^[21]、RFC5（英語版）^[21]と相互作用することが示されている。

BRD4はジアセチル化されたTwist（英語版）タンパク質への結合への関与も示唆されており、この相互作用を破壊することでbasal-like乳癌の形成が抑制されることが示されている^[22]。

BRD4はMS417など多くの阻害剤と相互作用することが示されており、MS417によるBRD4の阻害はHIV関連腎症（英語版）でみられるNF-κB活性をダウンレギュレーションすることが示されている^[23]。BRD4はアパベタロン（英語版）（RVX-208）とも相互作用し^[24]、アテローム性動脈硬化や心血管疾患の治療への利用に対する評価が進行している。

出典

^ ^a ^b ^c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000141867 - Ensembl, May 2017
^ ^a ^b ^c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000024002 - Ensembl, May 2017
^ Human PubMed Reference:
^ Mouse PubMed Reference:
^ “A bromodomain protein, MCAP, associates with mitotic chromosomes and affects G(2)-to-M transition”. Molecular and Cellular Biology 20 (17): 6537–49. (Sep 2000). doi:10.1128/MCB.20.17.6537-6549.2000. PMC 86127. PMID 10938129.
^ ^a ^b “Entrez Gene: BRD4 bromodomain containing 4”. 2022年12月25日閲覧。
^ ^a ^b “Bromodomain: an acetyl-lysine binding domain”. FEBS Letters 513 (1): 124–8. (Feb 2002). doi:10.1016/s0014-5793(01)03309-9. PMID 11911891.
^ “The mechanisms behind the therapeutic activity of BET bromodomain inhibition”. Molecular Cell 54 (5): 728–736. (Jun 2014). doi:10.1016/j.molcel.2014.05.016. PMC 4236231. PMID 24905006.
^ “Two faces of brd4: mitotic bookmark and transcriptional lynchpin”. Transcription 4 (1): 13–17. (1 January 2013). doi:10.4161/trns.22542. PMC 3644036. PMID 23131666.
^ “The double bromodomain-containing chromatin adaptor Brd4 and transcriptional regulation”. The Journal of Biological Chemistry 282 (18): 13141–5. (May 2007). doi:10.1074/jbc.r700001200. PMID 17329240.
^ Itzen, F; Greifenberg, A. K.; Bösken, C. A.; Geyer, M (2014). “Brd4 activates P-TEFb for RNA polymerase II CTD phosphorylation”. Nucleic Acids Research 42 (12): 7577–90. doi:10.1093/nar/gku449. PMC 4081074. PMID 24860166.
^ Jonkers, I; Lis, J. T. (2015). “Getting up to speed with transcription elongation by RNA polymerase II”. Nature Reviews Molecular Cell Biology 16 (3): 167–77. doi:10.1038/nrm3953. PMC 4782187. PMID 25693130.
^ Yang, Z; Yik, J. H.; Chen, R; He, N; Jang, M. K.; Ozato, K; Zhou, Q (2005). “Recruitment of P-TEFb for stimulation of transcriptional elongation by the bromodomain protein Brd4”. Molecular Cell 19 (4): 535–45. doi:10.1016/j.molcel.2005.06.029. PMID 16109377.
^ “Demystified molecular pathology of NUT midline carcinomas”. Journal of Clinical Pathology 63 (6): 492–6. (Jun 2010). doi:10.1136/jcp.2007.052902. PMID 18552174.
^ ^a ^b Da Costa, D.; Agathanggelou, A.; Perry, T.; Weston, V.; Petermann, E.; Zlatanou, A.; Oldreive, C.; Wei, W. et al. (2013-07-19). “BET inhibition as a single or combined therapeutic approach in primary paediatric B-precursor acute lymphoblastic leukaemia” (英語). Blood Cancer Journal 3 (7): e126. doi:10.1038/bcj.2013.24. PMC 3730202. PMID 23872705.
^ “The mechanisms behind the therapeutic activity of BET bromodomain inhibition”. Molecular Cell 54 (5): 728–36. (Jun 2014). doi:10.1016/j.molcel.2014.05.016. PMC 4236231. PMID 24905006.
^ “Brd4 activates P-TEFb for RNA polymerase II CTD phosphorylation”. Nucleic Acids Research 42 (12): 7577–7590. (Jul 2014). doi:10.1093/nar/gku449. PMC 4081074. PMID 24860166.
^ Quaresma, AJ; Bugai A; Barboric M. (2016). “Cracking the control of RNA polymerase II elongation by 7SK snRNP and P-TEFb.”. Nucleic Acids Research 44 (8): 7527–7539. doi:10.1093/nar/gkw585. PMC 5027500. PMID 27369380.
^ “Bromodomain protein Brd3 associates with acetylated GATA1 to promote its chromatin occupancy at erythroid target genes”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 108 (22): E159–68. (May 2011). doi:10.1073/pnas.1102140108. PMC 3107332. PMID 21536911.
^ “Brd4 and JMJD6-associated anti-pause enhancers in regulation of transcriptional pause release”. Cell 155 (7): 1581–95. (Dec 2013). doi:10.1016/j.cell.2013.10.056. PMC 3886918. PMID 24360279.
^ ^a ^b ^c ^d ^e “A Mammalian bromodomain protein, brd4, interacts with replication factor C and inhibits progression to S phase”. Molecular and Cellular Biology 22 (18): 6509–20. (Sep 2002). doi:10.1128/MCB.22.18.6509-6520.2002. PMC 135621. PMID 12192049.
^ “Disrupting the interaction of BRD4 with diacetylated Twist suppresses tumorigenesis in basal-like breast cancer”. Cancer Cell 25 (2): 210–225. (Feb 2014). doi:10.1016/j.ccr.2014.01.028. PMC 4004960. PMID 24525235.
^ “Down-regulation of NF-κB transcriptional activity in HIV-associated kidney disease by BRD4 inhibition”. The Journal of Biological Chemistry 287 (34): 28840–28851. (Aug 2012). doi:10.1074/jbc.M112.359505. PMC 3436579. PMID 22645123.
^ “RVX-208, an inducer of ApoA-I in humans, is a BET bromodomain antagonist”. PLOS ONE 8 (12): e83190. (31 December 2013). Bibcode: 2013PLoSO...883190M. doi:10.1371/journal.pone.0083190. PMC 3877016. PMID 24391744.

外部リンク

Human BRD4 genome location and BRD4 gene details page in the UCSC Genome Browser.

[refGRCh38Ensembl-1] GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000141867 - Ensembl, May 2017

[refGRCm38Ensembl-2] GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000024002 - Ensembl, May 2017

[3] Human PubMed Reference:

[4] Mouse PubMed Reference:

[pmid10938129-5] “A bromodomain protein, MCAP, associates with mitotic chromosomes and affects G(2)-to-M transition”. Molecular and Cellular Biology 20 (17): 6537–49. (Sep 2000). doi:10.1128/MCB.20.17.6537-6549.2000. PMC 86127. PMID 10938129.

[entrez-6] “Entrez Gene: BRD4 bromodomain containing 4”. 2022年12月25日閲覧。

[ReferenceA-7] “Bromodomain: an acetyl-lysine binding domain”. FEBS Letters 513 (1): 124–8. (Feb 2002). doi:10.1016/s0014-5793(01)03309-9. PMID 11911891.

[:0-8] “The mechanisms behind the therapeutic activity of BET bromodomain inhibition”. Molecular Cell 54 (5): 728–736. (Jun 2014). doi:10.1016/j.molcel.2014.05.016. PMC 4236231. PMID 24905006.

[:1-9] “Two faces of brd4: mitotic bookmark and transcriptional lynchpin”. Transcription 4 (1): 13–17. (1 January 2013). doi:10.4161/trns.22542. PMC 3644036. PMID 23131666.

[:2-10] “The double bromodomain-containing chromatin adaptor Brd4 and transcriptional regulation”. The Journal of Biological Chemistry 282 (18): 13141–5. (May 2007). doi:10.1074/jbc.r700001200. PMID 17329240.

[:3-11] Itzen, F; Greifenberg, A. K.; Bösken, C. A.; Geyer, M (2014). “Brd4 activates P-TEFb for RNA polymerase II CTD phosphorylation”. Nucleic Acids Research 42 (12): 7577–90. doi:10.1093/nar/gku449. PMC 4081074. PMID 24860166.

[:4-12] Jonkers, I; Lis, J. T. (2015). “Getting up to speed with transcription elongation by RNA polymerase II”. Nature Reviews Molecular Cell Biology 16 (3): 167–77. doi:10.1038/nrm3953. PMC 4782187. PMID 25693130.

[:5-13] Yang, Z; Yik, J. H.; Chen, R; He, N; Jang, M. K.; Ozato, K; Zhou, Q (2005). “Recruitment of P-TEFb for stimulation of transcriptional elongation by the bromodomain protein Brd4”. Molecular Cell 19 (4): 535–45. doi:10.1016/j.molcel.2005.06.029. PMID 16109377.

[:6-14] “Demystified molecular pathology of NUT midline carcinomas”. Journal of Clinical Pathology 63 (6): 492–6. (Jun 2010). doi:10.1136/jcp.2007.052902. PMID 18552174.

[Da_Costa_e126-15] Da Costa, D.; Agathanggelou, A.; Perry, T.; Weston, V.; Petermann, E.; Zlatanou, A.; Oldreive, C.; Wei, W. et al. (2013-07-19). “BET inhibition as a single or combined therapeutic approach in primary paediatric B-precursor acute lymphoblastic leukaemia” (英語). Blood Cancer Journal 3 (7): e126. doi:10.1038/bcj.2013.24. PMC 3730202. PMID 23872705.

[:7-16] “The mechanisms behind the therapeutic activity of BET bromodomain inhibition”. Molecular Cell 54 (5): 728–36. (Jun 2014). doi:10.1016/j.molcel.2014.05.016. PMC 4236231. PMID 24905006.

[:8-17] “Brd4 activates P-TEFb for RNA polymerase II CTD phosphorylation”. Nucleic Acids Research 42 (12): 7577–7590. (Jul 2014). doi:10.1093/nar/gku449. PMC 4081074. PMID 24860166.

[:9-18] Quaresma, AJ; Bugai A; Barboric M. (2016). “Cracking the control of RNA polymerase II elongation by 7SK snRNP and P-TEFb.”. Nucleic Acids Research 44 (8): 7527–7539. doi:10.1093/nar/gkw585. PMC 5027500. PMID 27369380.

[:10-19] “Bromodomain protein Brd3 associates with acetylated GATA1 to promote its chromatin occupancy at erythroid target genes”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 108 (22): E159–68. (May 2011). doi:10.1073/pnas.1102140108. PMC 3107332. PMID 21536911.

[:11-20] “Brd4 and JMJD6-associated anti-pause enhancers in regulation of transcriptional pause release”. Cell 155 (7): 1581–95. (Dec 2013). doi:10.1016/j.cell.2013.10.056. PMC 3886918. PMID 24360279.

[pmid12192049-21] “A Mammalian bromodomain protein, brd4, interacts with replication factor C and inhibits progression to S phase”. Molecular and Cellular Biology 22 (18): 6509–20. (Sep 2002). doi:10.1128/MCB.22.18.6509-6520.2002. PMC 135621. PMID 12192049.

[:12-22] “Disrupting the interaction of BRD4 with diacetylated Twist suppresses tumorigenesis in basal-like breast cancer”. Cancer Cell 25 (2): 210–225. (Feb 2014). doi:10.1016/j.ccr.2014.01.028. PMC 4004960. PMID 24525235.

[:13-23] “Down-regulation of NF-κB transcriptional activity in HIV-associated kidney disease by BRD4 inhibition”. The Journal of Biological Chemistry 287 (34): 28840–28851. (Aug 2012). doi:10.1074/jbc.M112.359505. PMC 3436579. PMID 22645123.

[:14-24] “RVX-208, an inducer of ApoA-I in humans, is a BET bromodomain antagonist”. PLOS ONE 8 (12): e83190. (31 December 2013). Bibcode: 2013PLoSO...883190M. doi:10.1371/journal.pone.0083190. PMC 3877016. PMID 24391744.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

BRD4

構造

機能

がんにおける役割

相互作用

出典

関連文献

外部リンク