MAP3K7

MAP3K7
PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 2EVA, 2YIY, 4GS6, 4L3P, 4L52, 4L53, 4O91, 5JGD, 5JGA
識別子
記号	MAP3K7, MEKK7, TAK1, TGF1a, mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7, FMD2, CSCF
外部ID	OMIM: 602614 MGI: 1346877 HomoloGene: 135715 GeneCards: MAP3K7
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 6番染色体 (ヒト)[1] バンド データ無し 開始点 90,513,573 bp[1] 終点 90,587,072 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 4番染色体 (マウス)[2] バンド データ無し 開始点 31,964,097 bp[2] 終点 32,023,467 bp[2]
RNA発現パターン さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 • トランスフェラーゼ活性 • protein kinase activity • ヌクレオチド結合 • scaffold protein binding • 金属イオン結合 • キナーゼ活性 • protein serine/threonine kinase activity • 血漿タンパク結合 • ATP binding • magnesium ion binding • MAP kinase kinase kinase activity • identical protein binding • receptor tyrosine kinase binding 細胞の構成要素 • 細胞質基質 • 膜 • 細胞膜 • endosome membrane • 細胞核 • IkappaB kinase complex • 細胞質 生物学的プロセス • regulation of transcription, DNA-templated • リン酸化 • positive regulation of JUN kinase activity • stimulatory C-type lectin receptor signaling pathway • activation of NF-kappaB-inducing kinase activity • I-kappaB phosphorylation • MyD88-dependent toll-like receptor signaling pathway • transcription, DNA-templated • Fc-epsilon receptor signaling pathway • タンパク質リン酸化 • JNK cascade • positive regulation of T cell activation • positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity • positive regulation of interleukin-2 production • positive regulation of T cell cytokine production • histone H3 acetylation • positive regulation of I-kappaB kinase/NF-kappaB signaling • I-kappaB kinase/NF-kappaB signaling • transforming growth factor beta receptor signaling pathway • T cell receptor signaling pathway • nucleotide-binding oligomerization domain containing signaling pathway • シグナル伝達 • アポトーシス • Wnt signaling pathway, calcium modulating pathway • stress-activated MAPK cascade • positive regulation of macroautophagy • protein deubiquitination • アノイキス • MyD88-independent toll-like receptor signaling pathway • viral process • interleukin-1-mediated signaling pathway 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	6885	26409
Ensembl	ENSG00000135341	ENSMUSG00000028284
UniProt	O43318	Q62073
RefSeq (mRNA)	NM_003188 NM_145331 NM_145332 NM_145333	NM_009316 NM_172688
RefSeq (タンパク質)	NP_003179 NP_663304 NP_663305 NP_663306	NP_033342 NP_766276
場所 (UCSC)	Chr 6: 90.51 – 90.59 Mb	Chr 6: 31.96 – 32.02 Mb
PubMed検索	[3]	[4]
ウィキデータ
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MAP3K7（mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7）またはTAK1（TGF-beta activated kinase 1）は、ヒトではMAP3K7遺伝子にコードされる酵素である^[5]。

シグナル伝達

MAP3K7遺伝子にコードされるMAP3K7タンパク質は、セリン/スレオニンキナーゼファミリーの一員である。このキナーゼはTGF-βやBMPによって誘導されるシグナル伝達を媒介し、転写調節やアポトーシスなどさまざまな細胞機能を制御する。MAP3K7は細胞死の中心的な調節因子であり、細胞内外の多様な刺激によって活性化される。MAP3K7はNF-κB依存的経路だけでなく、酸化ストレスやRIPK1活性依存的経路など、NF-κB非依存的経路も介して細胞生存を調節する^[6]。このタンパク質はIL-1に応答し、TRAF6（英語版）、MAP3K7IP1/TAB1（英語版）、MAP3K7IP2/TAB2（英語版）を含むキナーゼ複合体を形成する。この複合体はNF-κBの活性化に必要である。このキナーゼはMAPK8（英語版）/JNK、MAP2K4（英語版）/MKK4も活性化し、そのため環境ストレスに対する細胞応答にも関与している。この遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする4種類の選択的スプライシングバリアントが報告されている^[7]。

自己免疫疾患における役割

TAK1は、TNFなど下流のサイトカインの発現を調節することも示されている。このTNF調節機能のため、自己免疫疾患（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患）などTNFを介した疾患や、慢性疼痛やがんなど他のサイトカインを介した疾患に対する治療の新規標的となっている^[8]。TAK1選択的な新規阻害剤の創出とともに、TAK1を標的とした治療の可能性の探索が行われている。デューク大学で開発されたTAK1選択的阻害剤であるTakinibは、ヒトの関節リウマチのマウスモデルであるコラーゲン誘導関節炎（英語版）（CIA）モデルにおいて、関節リウマチ様病理を緩和することが示されている^[9]。さらに、TAK1の薬理学的阻害によって炎症性サイトカイン、特にTNFが減少することが示されている^[10]。

相互作用

MAP3K7は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

• ASK1^[11]
• CHUK（英語版）^[12][13]
• MAP2K6（英語版）^{[12][14][15][16]}
• TAB1（英語版）^{[12][14][17][18]}
• TAB2（英語版）^[17][19][20]
• TAB3（英語版）^[15][17]
• SMAD6（英語版）^[21][22]
• PPM1B（英語版）^[23]
• TRAF6（英語版）^{[11][12][15][19][20][24][25]}

出典

1. ^ GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000135341 - Ensembl, May 2017
2. ^ GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000028284 - Ensembl, May 2017
3. Human PubMed Reference:
4. Mouse PubMed Reference:
5. Kondo, M.; Osada, H.; Uchida, K.; Yanagisawa, K.; Masuda, A.; Takagi, K.; Takahashi, T.; Takahashi, T. (1998-02-09). “Molecular cloning of human TAK1 and its mutational analysis in human lung cancer”. International Journal of Cancer 75 (4): 559–563. doi:10.1002/(sici)1097-0215(19980209)75:4<559::aid-ijc11>3.0.co;2-4. ISSN 0020-7136. PMID 9466656. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9466656. 
6. Mihaly, S. R.; Ninomiya-Tsuji, J.; Morioka, S. (2014-11). “TAK1 control of cell death”. Cell Death and Differentiation 21 (11): 1667–1676. doi:10.1038/cdd.2014.123. ISSN 1476-5403. PMC 4211365. PMID 25146924. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25146924. 
7. “MAP3K7 mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7 [Homo sapiens (human) - Gene - NCBI]”. www.ncbi.nlm.nih.gov. 2022年11月19日閲覧。
8. Scarneo, Scott A.; Yang, Kelly W.; Roques, Jose R.; Dai, Alanna; Eibschutz, Liesl S.; Hughes, Philip; Haystead, Timothy A. J. (2020-05-26). “TAK1 regulates the tumor microenvironment through inflammatory, angiogenetic and apoptotic signaling cascades”. Oncotarget 11 (21): 1961–1970. doi:10.18632/oncotarget.27606. ISSN 1949-2553. PMC 7260121. PMID 32523651. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32523651. 
9. Scarneo, Scott A.; Eibschutz, Liesl S.; Bendele, Phillip J.; Yang, Kelly W.; Totzke, Juliane; Hughes, Philip; Fox, David A.; Haystead, Timothy A. J. (2019-12-17). “Pharmacological inhibition of TAK1, with the selective inhibitor takinib, alleviates clinical manifestation of arthritis in CIA mice”. Arthritis Research & Therapy 21 (1): 292. doi:10.1186/s13075-019-2073-x. ISSN 1478-6362. PMC 6918687. PMID 31847895. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31847895. 
10. Scarneo, Scott A.; Mansourati, Antoine; Eibschutz, Liesl S.; Totzke, Juliane; Roques, Jose R.; Loiselle, David; Carlson, David; Hughes, Philip et al. (2018-11-19). “Genetic and pharmacological validation of TAK1 inhibition in macrophages as a therapeutic strategy to effectively inhibit TNF secretion”. Scientific Reports 8 (1): 17058. doi:10.1038/s41598-018-35189-7. ISSN 2045-2322. PMC 6242965. PMID 30451876. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30451876. 
11. ^ “ASK1 inhibits interleukin-1-induced NF-kappa B activity through disruption of TRAF6-TAK1 interaction”. J. Biol. Chem. 275 (42): 32747–32752. (October 2000). doi:10.1074/jbc.M003042200. PMID 10921914. 
12. ^ “The kinase TAK1 can activate the NIK-I kappaB as well as the MAP kinase cascade in the IL-1 signalling pathway”. Nature 398 (6724): 252–256. (March 1999). Bibcode: 1999Natur.398..252N. doi:10.1038/18465. PMID 10094049. 
13. “Functional interactions of transforming growth factor beta-activated kinase 1 with IkappaB kinases to stimulate NF-kappaB activation”. J. Biol. Chem. 274 (15): 10641–10648. (April 1999). doi:10.1074/jbc.274.15.10641. PMID 10187861. 
14. ^ “Phosphorylation-dependent activation of TAK1 mitogen-activated protein kinase kinase kinase by TAB1”. FEBS Lett. 474 (2–3): 141–145. (June 2000). doi:10.1016/s0014-5793(00)01588-x. PMID 10838074. 
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17. ^ “TAB3, a new binding partner of the protein kinase TAK1”. Biochem. J. 378 (Pt 1): 27–34. (February 2004). doi:10.1042/BJ20031794. PMC 1223947. PMID 14670075. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1223947/. 
18. “Identification of a novel human kinase supporter of Ras (hKSR-2) that functions as a negative regulator of Cot (Tpl2) signaling”. J. Biol. Chem. 278 (47): 47089–47097. (November 2003). doi:10.1074/jbc.M306002200. PMID 12975377. 
19. ^ “TAB2, a novel adaptor protein, mediates activation of TAK1 MAPKKK by linking TAK1 to TRAF6 in the IL-1 signal transduction pathway”. Mol. Cell 5 (4): 649–658. (April 2000). doi:10.1016/s1097-2765(00)80244-0. PMID 10882101. 
20. ^ “Interleukin-1 (IL-1) receptor-associated kinase leads to activation of TAK1 by inducing TAB2 translocation in the IL-1 signaling pathway”. Mol. Cell. Biol. 21 (7): 2475–2484. (April 2001). doi:10.1128/MCB.21.7.2475-2484.2001. PMC 86880. PMID 11259596. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC86880/. 
21. “BMP2-induced apoptosis is mediated by activation of the TAK1-p38 kinase pathway that is negatively regulated by Smad6”. J. Biol. Chem. 275 (23): 17647–17652. (June 2000). doi:10.1074/jbc.M908622199. PMID 10748100. 
22. “Inhibition of BMP2-induced, TAK1 kinase-mediated neurite outgrowth by Smad6 and Smad7”. Genes Cells 6 (12): 1091–1099. (December 2001). doi:10.1046/j.1365-2443.2001.00483.x. PMID 11737269. 
23. “Regulation of the TAK1 signaling pathway by protein phosphatase 2C”. J. Biol. Chem. 276 (8): 5753–5759. (February 2001). doi:10.1074/jbc.M007773200. PMID 11104763. 
24. Unutmaz, Derya, ed (2008). “TRAF6 autoubiquitination-independent activation of the NFkappaB and MAPK pathways in response to IL-1 and RANKL”. PLOS ONE 3 (12): e4064. Bibcode: 2008PLoSO...3.4064W. doi:10.1371/journal.pone.0004064. PMC 2603309. PMID 19112497. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2603309/. 
25. “The type I TGF-beta receptor engages TRAF6 to activate TAK1 in a receptor kinase-independent manner”. Nat. Cell Biol. 10 (10): 1199–1207. (October 2008). doi:10.1038/ncb1780. PMID 18758450. 

関連文献

• Transforming Growth Factors: Advances in Research and Application: 2011 Edition. 1. ScholarlyEditions. (2012). pp. 1–151. ISBN 9781464927331 
• The JNK Signaling Pathway (Molecular Biology Intelligence Unit). 1. Landes Bioscience. (2006). pp. 1–97. ISBN 978-1587061202 
• NF-kB in Health and Disease. Current Topics in Microbiology and Immunology. 1. Springer Science & Business Media. (2011). pp. 1–268. doi:10.1007/978-3-642-16017-2. ISBN 978-3642160165 
• TNF Receptor Associated Factors (TRAFs). 1. Springer Science & Business Media. (2007). pp. 1–206. ISBN 978-0397507597 

外部リンク

• Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: O43318 (Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7) at the PDBe-KB.