PPARGC1A

PPARGC1A
PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 1XB7, 3B1M, 3CS8, 3D24, 3U9Q, 3V9T, 3V9V, 4QJR, 4QK4
識別子
記号	PPARGC1A, LEM6, PGC-1(alpha), PGC-1v, PGC1, PGC1A, PPARGC1, PGC-1alpha, PPARG coactivator 1 alpha, PGC-1α
外部ID	OMIM: 604517 MGI: 1342774 HomoloGene: 7485 GeneCards: PPARGC1A
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 5番染色体 (マウス)[1] バンド データ無し 開始点 51,611,592 bp[1] 終点 51,725,068 bp[1]
RNA発現パターン さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 • promoter-specific chromatin binding • 転写因子結合 • クロマチン結合 • 血漿タンパク結合 • nuclear receptor binding • 核酸結合 • DNA結合 • sequence-specific DNA binding • transcription coactivator activity • alpha-tubulin binding • transcription coregulator activity • androgen receptor binding • nuclear receptor coactivator activity • RNA結合 • chromatin DNA binding • ubiquitin protein ligase binding • 受容体結合 • estrogen receptor binding • peroxisome proliferator activated receptor binding 細胞の構成要素 • 細胞質 • 細胞質基質 • cytosolic ribosome • 細胞核 • RNAポリメラーゼII • 尖端樹状突起 • soma • PML body • 核質 • intracellular membrane-bounded organelle 生物学的プロセス • negative regulation of neuron apoptotic process • response to dietary excess • negative regulation of glycolytic process • response to fructose • cellular response to interleukin-6 • 周期的プロセス • cellular response to resveratrol • response to thyroid hormone • cellular response to fructose stimulus • cellular response to ionomycin • adaptive thermogenesis • response to ischemia • 概日リズム • fatty acid oxidation • response to metformin • cellular response to caffeine • response to electrical stimulus involved in regulation of muscle adaptation • temperature homeostasis • cellular response to hypoxia • cellular response to glucose stimulus • positive regulation of fatty acid oxidation • cellular response to transforming growth factor beta stimulus • positive regulation of progesterone biosynthetic process • regulation of transcription, DNA-templated • cellular response to follicle-stimulating hormone stimulus • アンドロゲン代謝プロセス • 活性酸素への反応 • positive regulation of mitochondrial DNA metabolic process • 消化 • response to leucine • response to norepinephrine • response to epinephrine • transcription, DNA-templated • negative regulation of mitochondrial fission • positive regulation of transcription, DNA-templated • positive regulation of glomerular visceral epithelial cell apoptotic process • response to nutrient levels • RNAスプライシング • skeletal muscle atrophy • 細胞呼吸 • negative regulation of signaling receptor activity • positive regulation of gluconeogenesis • transcription initiation from RNA polymerase II promoter • cellular response to potassium ion • negative regulation of neuron death • negative regulation of protein phosphorylation • positive regulation of cellular respiration • mRNA processing • タンパク質の安定化 • mitochondrion organization • positive regulation of DNA-binding transcription factor activity • response to electrical stimulus • circadian regulation of gene expression • 小脳発生 • positive regulation of ATP biosynthetic process • regulation of NMDA receptor activity • galactose metabolic process • positive regulation of muscle tissue development • regulation of circadian rhythm • flavone metabolic process • 脂肪組織発生 • respiratory electron transport chain • positive regulation of cellular metabolic process • response to muscle activity • cellular response to nitrite • positive regulation of smooth muscle cell proliferation • 糖新生 • androgen receptor signaling pathway • negative regulation of smooth muscle cell proliferation • 低酸素症への反応 • 有機環状化合物への反応 • cellular glucose homeostasis • cellular response to tumor necrosis factor • cellular response to estradiol stimulus • 老化 • negative regulation of smooth muscle cell migration • response to activity • positive regulation of histone acetylation • cellular response to fatty acid • マイトファジー • cellular response to thyroid hormone stimulus • response to methionine • 飢餓反応 • response to cold • cellular response to oxidative stress • 前脳発生 • cellular response to lipopolysaccharide • positive regulation of transcription by RNA polymerase II • positive regulation of mitochondrion organization • 褐色脂肪細胞の分化 • protein-containing complex assembly • energy homeostasis • positive regulation of gene expression • positive regulation of cold-induced thermogenesis 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	10891	19017
Ensembl	ENSG00000109819	ENSMUSG00000029167
UniProt	Q9UBK2	O70343
RefSeq (mRNA)	NM_013261 NM_001330751 NM_001330752 NM_001330753	NM_008904
RefSeq (タンパク質)	NP_001317680 NP_001317681 NP_001317682 NP_037393 NP_001341754 NP_001341755 NP_001341756 NP_001341757	NP_032930 NP_001389916 NP_001389917 NP_001389918 NP_001389919 NP_001389920
場所 (UCSC)	n/a	Chr : 51.61 – 51.73 Mb
PubMed検索	[2]	[3]
ウィキデータ
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PPARGC1AまたはPGC-1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha）は、ヒトではPPARGC1A遺伝子にコードされるタンパク質である^[4]。PPARGC1Aはhuman accelerated regionと呼ばれる、チンパンジーとの共通祖先からの分岐以降に塩基置換率が加速しているゲノム領域（HAR20）と関係しており、そのため類人猿からヒトの分岐に重要な役割を果たした可能性がある^[5]。

PGC-1αは、ミトコンドリア生合成（英語版）のマスターレギュレーター（英語版）である^[6][7][8]。また、PGC-1αは肝臓における糖新生の主要な調節因子であり、糖新生のための遺伝子発現の増加などを担う^[9]。

機能

PGC-1αはエネルギー代謝に関与する遺伝子を調節する転写コアクチベーターであり、ミトコンドリア生合成のマスターレギュレーターである^[6][7][8]。このタンパク質は核内受容体のPPARγと相互作用し、それによって複数の転写因子との相互作用が可能となる。また、このタンパク質はCREBや核呼吸因子（nuclear respiratory factor, NRF）とも相互作用し、これらの活性を調節する^[10]。PGC-1αは外部の生理的刺激とミトコンドリア生合成の調節を直接関連付ける役割を果たし^[10]、また筋繊維のタイプの分化を調節する主要な因子でもあり、遅筋繊維の形成を駆動する^[11]。

持久運動はヒトの骨格筋においてPGC-1αの遺伝子を活性化することが示されている^[12]。運動によって骨格筋で誘導されたPGC-1αはオートファジー^[13]と小胞体ストレス応答^[14]を増大させる。

PGC-1αタンパク質は、血圧の制御、細胞のコレステロール恒常性の調節、そして肥満に関与している可能性がある^[10]。

PGC-1αによるSIRT3（英語版）のアップレギュレーションは、ミトコンドリアをより健全にする^[15]。

調節

PGC-1αは外部からのシグナルを統合する主要な因子であると考えられている。PGC-1αは多くの因子によって活性化されることが知られている。

1. 絶食は肝臓のPGC-1αなど、糖新生に関与する遺伝子の発現を増加させる^[16][17]。
2. 低温曝露によって強く誘導され、この環境刺激を適応的熱産生（adaptive thermogenesis）へ関連付ける^[18]。
3. 持久運動によって誘導される^[12]。PGC-1αは乳酸代謝を決定する。持久運動時の乳酸の高レベルの蓄積を防ぎ、乳酸をエネルギー源としてより効率的に利用できるようにする^[19]。
4. SIRT1（英語版）はPGC-1αに結合して脱アセチル化によって活性化し、ミトコンドリア生合成に影響を与えることなく糖新生を誘導する^[20]。

PGC-1αは上流の調節因子の一部に対してポジティブフィードバックを行うことが示されている。

1. PGC-1αは筋肉のAkt（PKB）とリン酸化Akt（Ser473とThr308）のレベルを上昇させる^[21]。
2. PGC-1αはカルシニューリンの活性化をもたらす^[22]。

AktとカルシニューリンはどちらもNF-κB（p65）の活性化因子である^[23][24]。PGC-1αはこれらを活性化することでNF-κBを活性化しているようである。筋肉ではPGC-1αの誘導後にNF-κB活性の増大がみられることが示されているが^[25]、この発見には議論があり、他のグループはPGC-1がNF-κBの活性を阻害することを示している^[26]。

PGC-1αは急性腎障害時にNADの生合成を駆動し、腎臓の保護に大きな役割を果たすことが示されている^[27]。

臨床的意義

PPARGGC1Aはミトコンドリア代謝に対する保護効果によってパーキンソン病の治療となる可能性が示唆されている^[28]。

さらに、PGC-1αの脳特異的アイソフォームはハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症など他の神経変性疾患に役割を果たしている可能性が高いことが同定されている^[29][30]。

マッサージ治療はPGC-1αの量を増加させ、新たなミトコンドリアの産生をもたらすようである^[31][32][33]。

PGC-1αとβ（英語版）は、STAT6（英語版）の上流の活性化に伴うPPARγとの相互作用によって、抗炎症性M2マクロファージの極性化に関与することが示唆されている。PGC-1のSTAT6/PPARγを介したM2マクロファージ活性化効果は独立した研究でも確認されており、さらにPGC-1が炎症性サイトカインの産生を阻害することも示されている^[34]。

PGC-1αは運動中の筋肉から3-アミノイソ酪酸の分泌を担うことが提唱されている^[35]。白色脂肪における3-アミノイソ酪酸の効果には、白色脂肪組織（英語版）の褐色化を促進する熱産生遺伝子の活性化や、その後のバックグラウンド代謝の増加などがある。したがって、3-アミノイソ酪酸はPGC-1αのメッセンジャー分子として作用し、白色脂肪など他の組織でPGC-1α増大の効果がみられることが説明される。

相互作用

PPARGC1Aは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

• CREB結合タンパク質（英語版）^[36]
• エストロゲン関連受容体α（英語版）（ERRα）^[37]、エストロゲン関連受容体β（英語版）（ERRβ）、エストロゲン関連受容体γ（英語版）（ERRγ）
• ファルネソイドX受容体（英語版）^[38]
• FBXW7（英語版）^[39]
• MED1（英語版）^[40]、MED12（英語版）^[40]、MED14（英語版）^[40]、MED17（英語版）^[40]
• NRF1（英語版）^[41]
• PPARγ^[36][40]
• レチノイドX受容体α（英語版）^[42]
• 甲状腺ホルモン受容体β（英語版）^[43]

出典

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43. Wu Y, Delerive P, Chin WW, Burris TP (March 2002). "Requirement of helix 1 and the AF-2 domain of the thyroid hormone receptor for coactivation by PGC-1". J. Biol. Chem. 277 (11): 8898–905. doi:10.1074/jbc.M110761200. PMID 11751919。

関連文献

• Knutti D, Kralli A (2001). "PGC-1, a versatile coactivator". Trends Endocrinol. Metab. 12 (8): 360–5. doi:10.1016/S1043-2760(01)00457-X. PMID 11551810. S2CID 24230985。
• Puigserver P, Spiegelman BM (2003). "Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1 alpha (PGC-1 alpha): transcriptional coactivator and metabolic regulator". Endocr. Rev. 24 (1): 78–90. doi:10.1210/er.2002-0012. PMID 12588810。
• Soyal S, Krempler F, Oberkofler H, Patsch W (2007). "PGC-1alpha: a potent transcriptional cofactor involved in the pathogenesis of type 2 diabetes". Diabetologia. 49 (7): 1477–88. doi:10.1007/s00125-006-0268-6. PMID 16752166。
• Handschin C, Spiegelman BM (2007). "Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 coactivators, energy homeostasis, and metabolism". Endocr. Rev. 27 (7): 728–35. doi:10.1210/er.2006-0037. PMID 17018837。

関連項目

• MB-3（英語版）
• PPARGC1B（英語版）
• 転写コレギュレーター（英語版）

外部リンク

• PPARGC1A protein, human - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）
• FactorBook PGC1A
• Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: Q9UBK2 (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha) at the PDBe-KB.