SCNN1A

SCNN1A
PDBに登録されている構造
PDBオルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧

2M3O

識別子
記号SCNN1A, BESC2, ENaCa, ENaCalpha, SCNEA, SCNN1, sodium channel epithelial 1 alpha subunit, LIDLS3, sodium channel epithelial 1 subunit alpha
外部IDOMIM: 600228 MGI: 101782 HomoloGene: 811 GeneCards: SCNN1A
遺伝子の位置 (ヒト)
12番染色体 (ヒト)
染色体12番染色体 (ヒト)[1]
12番染色体 (ヒト)
SCNN1A遺伝子の位置
SCNN1A遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点6,346,843 bp[1]
終点6,377,730 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
6番染色体 (マウス)
染色体6番染色体 (マウス)[2]
6番染色体 (マウス)
SCNN1A遺伝子の位置
SCNN1A遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点125,297,622 bp[2]
終点125,321,906 bp[2]
RNA発現パターン


さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能• sodium channel activity
• 血漿タンパク結合
• ligand-gated sodium channel activity
• WW domain binding
細胞の構成要素• integral component of membrane
• cell projection
• 膜
• sodium channel complex
• integral component of plasma membrane
• 繊毛
• ciliary membrane
• エキソソーム
• 細胞膜
• apical plasma membrane
• 細胞質
• sperm principal piece
• 先体
• cytoplasmic vesicle
• motile cilium
生物学的プロセス• sodium ion transmembrane transport
• 刺激への反応
• sodium ion transport
• イオン輸送
• sodium ion homeostasis
• multicellular organismal water homeostasis
• sensory perception of taste
• イオン経膜輸送
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種ヒトマウス
Entrez

6337

20276

Ensembl

ENSG00000111319

ENSMUSG00000030340

UniProt

P37088,F5H5F8

Q61180

RefSeq
(mRNA)

NM_001159576
NM_001038
NM_001159575

NM_011324

RefSeq
(タンパク質)

NP_001029
NP_001153047
NP_001153048

NP_035454
NP_001392957
NP_001392960

場所
(UCSC)		Chr 12: 6.35 – 6.38 MbChr 12: 125.3 – 125.32 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

SCNN1Aは、脊椎動物の上皮性ナトリウムチャネル（ENaC）のαサブユニットをコードする遺伝子である。ENaCは3つの相同なサブユニット（αβγまたはδβγ）からなるヘテロ三量体として組み立てられる[5]。ENaCの他のサブユニットは、SCNN1B、SCNN1G、SCNN1Dによってコードされる。

ENaCは上皮細胞で発現しており[5]、神経細胞で活動電位の形成に関与する電位依存性ナトリウムチャネルとは異なる。電位依存性ナトリウムチャネルをコードする遺伝子の略称はSCNの3文字で始まる。これらのナトリウムチャネルとは対照的に、ENaCは恒常的に活性化されており、電位に依存しない。遺伝子名の2番目のNは電位非依存性（NON-voltage-gated）のチャネルであることを表している。

ほとんどの脊椎動物において、ナトリウムイオンは細胞外液の浸透圧を決定する主要な因子である[6]。ENaCは、タイト上皮（tight epithelia）と呼ばれる透過性の低い上皮細胞の細胞膜を挟んだナトリウムイオンの輸送を可能にする。上皮細胞との間でのナトリウムイオンの流れは細胞外液の浸透圧に影響を与える。このように、ENaCは体液の調節と電解質の恒常性に中心的な役割を果たし、結果的に血圧に影響を与える[7]。

ENaCはアミロライドによって強く阻害されるため、アミロライド感受性ナトリウムチャネル（amiloride-sensitive sodium channel）とも呼ばれる。

歴史

[編集]

ENaCのαサブユニットをコードするmRNAは、2つの独立したグループによってラット結腸cDNAライブラリのスクリーニングから単離された[8][9]。

遺伝子構造

[編集]

ヒトのSCNN1A遺伝子は12番染色体（英語版）の短腕12p13に位置している[10][11]。ヒトのSCNN1A遺伝子には13個のエクソンが含まれ、長さは約29 kbである。タンパク質をコードする領域はエクソン2から13に位置している[11]。イントロンの位置はヒトのENaCの4つの遺伝子すべてで保存されている[12]。イントロンの位置は脊椎動物の間でも高度に保存されている[13]。

ヒトの肺と腎臓で発現しているαサブユニットのmRNAの解析により、SCNN1A遺伝子は選択的スプライシングによる転写産物と複数の翻訳開始部位が存在することが示された。これらから翻訳されたアイソフォームはその活性が異なる[14][15][16][17]。

SCNN1Aの3つの転写産物のエクソン-イントロン構造。各転写産物のシリアル番号が示されている。画像のクリックでEnsemblデータベースへ移動する。

組織特異的発現

[編集]

SCNN1A、SCNN1BとSCNN1Gは、水の透過性の低いタイト上皮で一般的に発現している。ENaCが発現している主な器官には、腎臓の尿細管上皮[5][7][18]、気道[19]、女性器[19]、精巣（精細管の精原細胞、セルトリ細胞、精子）[20]、結腸、唾液腺[18]などがある。皮膚では、SCNN1Aは表皮のケラチノサイト、皮脂腺、平滑筋細胞で主に細胞質内に発現している[21]。対照的に、エクリン腺ではおもにエクリン管上皮の内腔側に位置している[21]。

ENaCは舌でも発現しており、塩味の知覚に必要不可欠であることが示されている[18]。

ENaCのサブユニットの遺伝子の発現は主に、レニン-アンジオテンシン系によって活性化される鉱質コルチコイドホルモンであるアルドステロンによって調節されている[22][23][24]。

タンパク質構造

[編集]

ENaCの4種類のサブユニットの一次構造は高度に類似している[5]。これら4種類のタンパク質は共通の祖先に由来するタンパク質ファミリーを構成する。サブユニット間のグローバルアラインメント（タンパク質全長でのアラインメント）では、ヒトのαサブユニットはδサブユニットと34%が同一であり、β、γサブユニットとは26–27%が同一である。

ENaCの4種類のサブユニットにはすべて、膜貫通セグメントを形成する2つの疎水的配列が存在し、それぞれTM1、TM2と呼ばれている[25]。膜結合状態ではTMセグメントは脂質二重層に埋め込まれ、N末端とC末端は細胞内に位置し、2つのTMの間の領域が細胞外領域となる。この細胞外領域には各サブユニットの約70%の残基が含まれる。このように、膜結合状態では各サブユニットの大部分は細胞外に位置している。

ENaCと相同なタンパク質ASIC1（英語版）の構造が解かれている[26][27]。ニワトリのASIC1は3つの同一なサブユニットから組み立てれらるホモ三量体構造である。ASIC1三量体は「ボールを持った手」のような構造をしており、ASIC1の各ドメインはpalm、knuckle、finger、thumb、β-ballと名付けられている[26]。ENaCのサブユニットの配列とASIC1の配列とのアラインメントからは、TM1とTM2、palmドメインは保存されており、knuckle、finger、thumbドメインにはENaCでは挿入配列が存在することが明らかにされている。部位特異的変異導入によるENaCの研究からは、ASIC1の構造モデルの基本的特徴の多くはENaCにも同様に適用されるという証拠が得られている[28][29][30]。近年ENaCの構造も解明され、ASIC1三量体と類似した構造をしていることが明らかにされた[31]。

関連する疾患

[編集]

SCNN1Aの変異が関係する最も一般的な疾患は偽性低アルドステロン症（英語版）I型全身型（PHA1B）であり、A. Hanukogluによって常染色体劣性疾患として最初に特徴づけられた[32]。この疾患の患者はアルドステロンに応答することができないため、血清中には高レベルのアルドステロンが存在するにもかかわらずアルドステロン欠乏症の症状を呈し、重度の塩分喪失による死亡リスクが高い[5]。当初、この疾患はアルドステロンを結合する鉱質コルチコイド受容体（NR3C2）の変異によるものであると考えられていた。しかし、11家族の患者のホモ接合性マッピングによって、12p13.1-pterと16p12.2-13の2つの遺伝子座と関係した疾患であることが明らかにされた。前者にはSCNN1Aが、後者にはSCNN1BとSCNN1Gがそれぞれ位置している[33]。患者のENaCの遺伝子の配列決定と変異型cDNAの機能的発現の結果から、同定された変異がENaCの活性の喪失をもたらすことが確証された[34]。

PHA1Bの患者の大部分では、ホモ接合型変異または複合ヘテロ接合型（英語版）の変異が検出される[35][36][37][38]。

SCNN1A遺伝子のナンセンス変異は女性不妊（英語版）と関係していることが示されている[39]。

相互作用

[編集]

SCNN1Aは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

出典

[編集]
  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000111319 - Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000030340 - Ensembl, May 2017
  3. ^ Human PubMed Reference:
  4. ^ Mouse PubMed Reference:
  5. ^ a b c d e “Epithelial sodium channel (ENaC) family: Phylogeny, structure-function, tissue distribution, and associated inherited diseases”. Gene 579 (2): 95–132. (April 2016). doi:10.1016/j.gene.2015.12.061. PMC 4756657. PMID 26772908. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4756657/. 
  6. ^ “Central mechanisms of osmosensation and systemic osmoregulation”. Nature Reviews. Neuroscience 9 (7): 519–31. (July 2008). doi:10.1038/nrn2400. PMID 18509340. 
  7. ^ a b “Epithelial sodium transport and its control by aldosterone: the story of our internal environment revisited”. Physiological Reviews 95 (1): 297–340. (January 2015). doi:10.1152/physrev.00011.2014. PMID 25540145. 
  8. ^ “Expression cloning of an epithelial amiloride-sensitive Na+ channel. A new channel type with homologies to Caenorhabditis elegans degenerins”. FEBS Letters 318 (1): 95–9. (February 1993). doi:10.1016/0014-5793(93)81336-x. PMID 8382172. 
  9. ^ “Epithelial sodium channel related to proteins involved in neurodegeneration”. Nature 361 (6411): 467–70. (February 1993). doi:10.1038/361467a0. PMID 8381523. 
  10. ^ “SCNN1, an epithelial cell sodium channel gene in the conserved linkage group on mouse chromosome 6 and human chromosome 12”. Genomics 24 (1): 185–6. (November 1994). doi:10.1006/geno.1994.1599. hdl:2027.42/31204. PMID 7896277. https://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/2027.42/31204/1/0000106.pdf. 
  11. ^ a b “Structural organisation of the gene encoding the alpha-subunit of the human amiloride-sensitive epithelial sodium channel”. Human Genetics 102 (5): 576–81. (May 1998). doi:10.1007/s004390050743. PMID 9654208. 
  12. ^ “Gene structure of the human amiloride-sensitive epithelial sodium channel beta subunit”. Biochemical and Biophysical Research Communications 252 (1): 208–13. (November 1998). doi:10.1006/bbrc.1998.9625. PMID 9813171. 
  13. ^ “Gene: SCNN1A (ENSG00000111319) - Gene tree - Homo_sapiens - Ensembl genome browser 103”. asia.ensembl.org. 2021年5月2日閲覧。
  14. ^ “5' heterogeneity in epithelial sodium channel alpha-subunit mRNA leads to distinct NH2-terminal variant proteins”. The American Journal of Physiology 274 (5 Pt 1): C1312–23. (May 1998). doi:10.1152/ajpcell.1998.274.5.C1312. PMID 9612219. 
  15. ^ “Hormonal regulation and genomic organization of the human amiloride-sensitive epithelial sodium channel alpha subunit gene”. Pediatric Research 46 (2): 208–14. (August 1999). doi:10.1203/00006450-199908000-00014. PMID 10447117. 
  16. ^ “Cloning and functional studies of splice variants of the alpha-subunit of the amiloride-sensitive Na+ channel”. The American Journal of Physiology 274 (4 Pt 1): C1081–9. (April 1998). doi:10.1152/ajpcell.1998.274.4.C1081. PMID 9575806. 
  17. ^ “A long isoform of the epithelial sodium channel alpha subunit forms a highly active channel”. Channels 9 (1): 30–43. (2015). doi:10.4161/19336950.2014.985478. PMC 4594420. PMID 25517724. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4594420/. 
  18. ^ a b c “Cell-specific expression of epithelial sodium channel alpha, beta, and gamma subunits in aldosterone-responsive epithelia from the rat: localization by in situ hybridization and immunocytochemistry”. The Journal of Cell Biology 127 (6 Pt 2): 1907–21. (December 1994). doi:10.1083/jcb.127.6.1907. PMC 2120291. PMID 7806569. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2120291/. 
  19. ^ a b “Epithelial sodium channels (ENaC) are uniformly distributed on motile cilia in the oviduct and the respiratory airways”. Histochemistry and Cell Biology 137 (3): 339–53. (March 2012). doi:10.1007/s00418-011-0904-1. PMID 22207244. 
  20. ^ “Localization of epithelial sodium channel (ENaC) and CFTR in the germinal epithelium of the testis, Sertoli cells, and spermatozoa”. J. Mol. Histol. 49 (2): 195–208. (April 2018). doi:10.1007/s10735-018-9759-2. PMID 29453757. 
  21. ^ a b “Expression of epithelial sodium channel (ENaC) and CFTR in the human epidermis and epidermal appendages”. Histochemistry and Cell Biology 147 (6): 733–748. (January 2017). doi:10.1007/s00418-016-1535-3. PMID 28130590. https://zenodo.org/record/890756. 
  22. ^ “The alpha-subunit of the epithelial sodium channel is an aldosterone-induced transcript in mammalian collecting ducts, and this transcriptional response is mediated via distinct cis-elements in the 5'-flanking region of the gene”. Molecular Endocrinology 15 (4): 575–88. (April 2001). doi:10.1210/me.15.4.575. PMID 11266509. 
  23. ^ “Regulation and dysregulation of epithelial Na+ channels”. Clinical and Experimental Nephrology 16 (1): 35–43. (February 2012). doi:10.1007/s10157-011-0496-z. PMID 22038262. 
  24. ^ “Mechanisms underlying rapid aldosterone effects in the kidney”. Annual Review of Physiology 73: 335–57. (2011). doi:10.1146/annurev-physiol-012110-142222. PMID 20809792. https://epubs.rcsi.ie/cgi/viewcontent.cgi?article=1006&context=molmedart. 
  25. ^ “Membrane topology of the epithelial sodium channel in intact cells”. The American Journal of Physiology 267 (6 Pt 1): C1682–90. (December 1994). doi:10.1152/ajpcell.1994.267.6.C1682. PMID 7810611. 
  26. ^ a b “Structure of acid-sensing ion channel 1 at 1.9 A resolution and low pH”. Nature 449 (7160): 316–23. (September 2007). doi:10.1038/nature06163. PMID 17882215. 
  27. ^ “X-ray structure of acid-sensing ion channel 1-snake toxin complex reveals open state of a Na(+)-selective channel”. Cell 156 (4): 717–29. (February 2014). doi:10.1016/j.cell.2014.01.011. PMC 4190031. PMID 24507937. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4190031/. 
  28. ^ “Identification of the roles of conserved charged residues in the extracellular domain of an epithelial sodium channel (ENaC) subunit by alanine mutagenesis”. American Journal of Physiology. Renal Physiology 300 (4): F887–97. (April 2011). doi:10.1152/ajprenal.00648.2010. PMID 21209000. 
  29. ^ “Conserved charged residues at the surface and interface of epithelial sodium channel subunits--roles in cell surface expression and the sodium self-inhibition response”. The FEBS Journal 281 (8): 2097–111. (April 2014). doi:10.1111/febs.12765. PMID 24571549. 
  30. ^ “ASIC and ENaC type sodium channels: conformational states and the structures of the ion selectivity filters”. The FEBS Journal 284 (4): 525–545. (February 2017). doi:10.1111/febs.13840. PMID 27580245. https://zenodo.org/record/890906. 
  31. ^ Noreng, Sigrid; Bharadwaj, Arpita; Posert, Richard; Yoshioka, Craig; Baconguis, Isabelle (2018-09-25). “Structure of the human epithelial sodium channel by cryo-electron microscopy”. eLife 7. doi:10.7554/eLife.39340. ISSN 2050-084X. PMC 6197857. PMID 30251954. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30251954. 
  32. ^ “Type I pseudohypoaldosteronism includes two clinically and genetically distinct entities with either renal or multiple target organ defects”. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 73 (5): 936–44. (November 1991). doi:10.1210/jcem-73-5-936. PMID 1939532. https://zenodo.org/record/890914. 
  33. ^ “Localisation of pseudohypoaldosteronism genes to chromosome 16p12.2-13.11 and 12p13.1-pter by homozygosity mapping”. Human Molecular Genetics 5 (2): 293–9. (February 1996). doi:10.1093/hmg/5.2.293. PMID 8824886. 
  34. ^ “Mutations in subunits of the epithelial sodium channel cause salt wasting with hyperkalaemic acidosis, pseudohypoaldosteronism type 1”. Nature Genetics 12 (3): 248–53. (March 1996). doi:10.1038/ng0396-248. PMID 8589714. 
  35. ^ “A novel splice-site mutation in the gamma subunit of the epithelial sodium channel gene in three pseudohypoaldosteronism type 1 families”. Nature Genetics 13 (2): 248–50. (June 1996). doi:10.1038/ng0696-248. PMID 8640238. 
  36. ^ “Novel mutations responsible for autosomal recessive multisystem pseudohypoaldosteronism and sequence variants in epithelial sodium channel alpha-, beta-, and gamma-subunit genes”. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 87 (7): 3344–3350. (Jul 2002). doi:10.1210/jcem.87.7.8674. PMID 12107247. 
  37. ^ “Novel mutations in epithelial sodium channel (ENaC) subunit genes and phenotypic expression of multisystem pseudohypoaldosteronism”. Clinical Endocrinology 62 (5): 547–53. (May 2005). doi:10.1111/j.1365-2265.2005.02255.x. PMID 15853823. 
  38. ^ “Aldosterone resistance: structural and functional considerations and new perspectives”. Molecular and Cellular Endocrinology 350 (2): 206–15. (March 2012). doi:10.1016/j.mce.2011.04.023. PMID 21664233. 
  39. ^ “Expression of the epithelial sodium channel (ENaC) in the endometrium - Implications for fertility in a patient with pseudohypoaldosteronism”. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 183: 137–141. (October 2018). doi:10.1016/j.jsbmb.2018.06.007. PMID 29885352. 
  40. ^ a b “The Nedd4-like protein KIAA0439 is a potential regulator of the epithelial sodium channel”. The Journal of Biological Chemistry 276 (11): 8597–601. (March 2001). doi:10.1074/jbc.C000906200. PMID 11244092. 
  41. ^ “Identification of new partners of the epithelial sodium channel alpha subunit”. Comptes Rendus Biologies 326 (7): 615–24. (July 2003). doi:10.1016/s1631-0691(03)00154-9. PMID 14556380. 
  42. ^ “Human Nedd4 interacts with the human epithelial Na+ channel: WW3 but not WW1 binds to Na+-channel subunits”. The Biochemical Journal 345 Pt 3 (3): 503–9. (February 2000). doi:10.1042/0264-6021:3450503. PMC 1220784. PMID 10642508. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1220784/. 
  43. ^ “Ubiquitin-protein ligase WWP2 binds to and downregulates the epithelial Na(+) channel”. American Journal of Physiology. Renal Physiology 283 (3): F431–6. (September 2002). doi:10.1152/ajprenal.00080.2002. PMID 12167593. 
  44. ^ “Vasopressin-inducible ubiquitin-specific protease 10 increases ENaC cell surface expression by deubiquitylating and stabilizing sorting nexin 3”. American Journal of Physiology. Renal Physiology 295 (4): F889–900. (October 2008). doi:10.1152/ajprenal.00001.2008. PMID 18632802. 
  45. ^ “Nedd4-2 isoforms ubiquitinate individual epithelial sodium channel subunits and reduce surface expression and function of the epithelial sodium channel”. American Journal of Physiology. Renal Physiology 294 (5): F1157–65. (May 2008). doi:10.1152/ajprenal.00339.2007. PMC 2424110. PMID 18322022. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2424110/. 

関連文献

[編集]

関連項目

[編集]

外部リンク

[編集]