アナセトラピブ

アナセトラピブ
IUPAC名

(4S,5R)-5-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-({2-[4-fluoro-2-methoxy-5-(propan-2-yl)phenyl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}methyl)-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one

識別情報
CAS登録番号 875446-37-0 チェック
PubChem 11556427
ChemSpider 9731205 チェック
KEGG D08855 チェック
ChEMBL CHEMBL1800807 ×
特性
化学式 C30H25F10NO3
モル質量 637.51 g·mol−1
特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。

アナセトラピブ（Anacetrapib）は開発中のCETP阻害薬であり、高コレステロール血症を是正して心血管疾患を予防することが期待されている[1]。メルク（MSD）が創出・治験を行っており、治験コードはMK-0859。2017年に開発は中止された[2]。

臨床試験

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2007年10月の第16回国際動脈硬化学会議（DALM、International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism）で第IIb相臨床試験の結果が発表された。アナセトラピブを8週間投与した結果、用量依存的にLDLコレステロール値が低下し、HDLコレステロールが上昇した。血圧上昇はいずれの群でも観察されなかった。10mg、40mg、150mg、300mgを投与した時のHDL上昇量はそれぞれ、44%、86%、139%、133%であった。

アナセトラピブの用量設定試験（英語版）も実施され[3]、2009年に結果が発表された[4]。

第III相臨床試験（DEFINE）

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LDL、HDL、臨床的心血管イベントへの効果ならびに安全性を評価するために、中規模の第III相臨床試験（DEFINE、Determining the Efficacy and Tolerability of CETP Inhibition with Anacetrapib）が開始された[5][6]。

DEFINE試験の中間解析結果が2010年11月のアメリカ心臓協会（AHA）総会で発表された。100mg投与群ではプラセボ群と比べて、LDL-Cが36%低下、リポ蛋白質（a）が36.4%低下、HDL-Cが138%上昇（2.38倍）した。血圧上昇は見られず、心血管死・心血管イベントの上昇も観察されなかった[7]。LDL低下量は後日39.8%に訂正された[8][9]。 DEFINE試験は規模が小さく、明快に効果を示す事ができないが、主な心血管イベントがなく、忍容性に問題がない事が示された[10]。

さらなるフォローアップの結果、薬剤中止後12週でもLDL-Cが18.6%低下、HDL-Cが73.0%増加しており、血漿中には薬物が30～45%残存していた。薬剤中止後2〜4年後でも薬剤が低濃度残存していた[11][12]。

第III相臨床試験（REVEAL）

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アナセトラピブの臨床効果を確認するため、30,000人規模の無作為化偽薬対照二重盲検試験REVEAL試験（Randomized EValuation of the Effects of Anacetrapib Through Lipid-modification）が実施されている[13]。

この試験は心血管疾患（心疾患、脳血管、末梢血管）の既往患者をアナセトラピブ100mg/日群と偽薬群に分け、アナセトラピブが主要冠動脈障害（心臓発作、心臓死、冠血行再建の必要な状態）を予防するかを見る。データは2017年まで収集される[14]。

2013年に、薬剤投与を中止した患者の体内に長期間薬剤が残っている事に関して懸念が示された（DEFINE試験フォローアップ参照）。

これらの臨床試験の結果、心臓発作と死亡のリスク減少は9%に留まり、一方で脂肪組織に蓄積された薬剤についての懸念を充分に払拭出来ないとして、2017年に開発は中止された[2]。

出典

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  1. ^ Gutstein DE, Krishna R, Johns D, et al. (2012). “Anacetrapib, a Novel CETP Inhibitor: Pursuing a New Approach to Cardiovascular Risk Reduction”. Clinical Pharmacology & Therapeutics 91 (1): 109–122. doi:10.1038/clpt.2011.271. http://www.nature.com/clpt/journal/v91/n1/full/clpt2011271a.html. 
  2. ^ a b “Merck says will not seek approval of cholesterol treatment”. Reuters. (2017年). https://www.reuters.com/article/us-merck-cholesterol/merck-says-will-not-seek-approval-of-cholesterol-treatment-idUSKBN1CG2W1 18 October 2017閲覧。 
  3. ^ “MK0859 Dose-Ranging Study”. clinicaltrials.gov. 2014年11月2日閲覧。
  4. ^ Bloomfield D, Carlson GL, Sapre A et al. (October 2009). “Efficacy and safety of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor anacetrapib as monotherapy and co-administered with atorvastatin in dyslipidemic patients”. Am. Heart J. 157 (2): 352–360. doi:10.1016/j.ahj.2008.09.022. PMID 19185645. http://www.ahjonline.com/article/PIIS0002870308008284/fulltext. 
  5. ^ “Phase III Study to Assess the Tolerability and Efficacy of Anacetrapib in Patients With Coronary Heart Disease (CHD) or CHD Risk-Equivalent Disease (DEFINE)”. ClinicalTrials.gov. U.S. NIH. 2014年11月2日閲覧。
  6. ^ Cannon CP, Dansky HM, Davidson M, et al. (October 2009). “Design of the DEFINE trial: determining the Efficacy and tolerability of CETP Inhibition with AnacEtrapib”. Am. Heart J. 158 (4): 513–519.e3. doi:10.1016/j.ahj.2009.07.028. PMID 19781408. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19781408 2014年11月2日閲覧。. 
  7. ^ Cannon, Christopher, S. Shah et al (November 17, 2010). “Safety of Anacetrapib in Patients with or at High Risk for Coronary Heart Disease”. The New England Journal of Medicine 363 (25): 2406. doi:10.1056/NEJMoa1009744. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1009744. 
  8. ^ Antonio M Gotto Jr, Jennifer E Moon (August 2012). “Safety of Inhibition of Cholesteryl Ester Transfer Protein With AnacetrapibThe DEFINE Study”. Expert Rev Cardiovasc Ther.. 2014年11月2日閲覧。
  9. ^ “アナセトラピブ　冠動脈性心疾患患者対象に有効性示す　心血管疾患リスク上昇せず” (2011年1月25日). 2014年11月2日閲覧。
  10. ^ O'Riordan, Michael (November 17, 2010). “DEFINE: Large effects on LDL and HDL cholesterol with CETP inhibitor anacetrapib”. theheart.org. 2014年11月2日閲覧。
  11. ^ Gotto AM Jr.,et al. (January 1, 2014). “Evaluation of lipids, drug concentration, and safety parameters following cessation of treatment with the cholesteryl ester transfer protein inhibitor Anacetrapib in patients with or at high risk for coronary heart disease.”. Am J Cardiol. On line 113 (1): 76–83. doi:10.1056/NEJMoa1009744. http://www.ajconline.org/article/S0002-9149%2813%2901939-5/fulltext 2014年11月2日閲覧。. 
  12. ^ Matthew Herper (October 22, 2013). “Merck heart drug runs into a new worry”. Forbes.com. 2014年11月2日閲覧。
  13. ^ “HPS3/TIMI55 – REVEAL trial of Anacetrapib in high-risk vascular patients recruits the target of 30,000 participants”. University of Oxford Clinical Trial Service Unit & Epidemiological Studies Unit (2013年9月2日). 2013年12月3日時点のオリジナルよりアーカイブ。2014年11月2日閲覧。
  14. ^ National Institute of Health (January 30, 2012). “REVEAL: Randomized EValuation of the Effects of Anacetrapib Through Lipid-modification”. clinicaltrials.gov. 2014年11月2日閲覧。

関連項目

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他のCETP阻害薬：

  • トルセトラピブは血圧上昇が見られ、心血管障害が上昇したため、2006年12月に開発が中止された。
  • ダルセトラピブは血圧上昇は認められず、HDLを増加させたが、臨床的な効果は認められなかったため、2012年5月に開発が中止された。
  • エヴァセトラピブは第III相臨床試験の有効性の目標を達成できない見込みであるとされ、2015年10月に試験が中止された[1]。
  1. ^ “リリー、高リスク動脈硬化性心血管疾患治療薬Evacetrapibの開発を中止” (PDF). 日本イーライリリー (2015年10月15日). 2016年6月19日閲覧。