アリロクマブ

アリロクマブ?
モノクローナル抗体
種類 全長抗体
原料 ヒト
抗原 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9（英語版）)
臨床データ
販売名 Praluent
法的規制
  • FDA approved
データベースID
CAS番号
 1245916-14-6
ATCコード none
PubChem SID: 172232429
ChemSpider none
UNII PP0SHH6V16
KEGG D10335
別名 SAR236553
REGN727
化学的データ
化学式C6472H9996N1736O2032S42
分子量146.0 kg/mol
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アリロクマブ（Alirocumab）は、バイオ医薬品の1つであり、食事療法やスタチン投与で管理不良な高コレステロール血症に対する第2選択の治療薬である。PCSK9（英語版）阻害薬に分類されるヒトモノクローナル抗体である。米国での承認日は2015年7月であり、エボロクマブよりも早く、米国で初めてのPCSK9阻害薬となった。米国食品医薬品局（FDA）の承認は、さらなる臨床試験を完了させて有効性と安全性を確認すること、という条件付きであった[1]。商品名プラルエント。開発コード：REGN727およびSAR236553[2]。

効能・効果

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日本で承認されている効能・効果は、家族性高コレステロール血症または高コレステロール血症（心血管イベントの発現リスクが高く、HMG-CoA還元酵素阻害薬で効果不充分な場合に限る。）である。日本ではHMG-CoA還元酵素阻害薬であるスタチンの併用が使用条件であり、アリロクマブ単剤での有効性は判っていない。

アリロクマブはLDLコレステロール低下薬であり、成人の重症家族性高コレステロール血症あるいは食事療法およびスタチンで効果がないアテローム性動脈硬化症患者へのセカンドライン治療薬として承認されている[3]。皮下注射で用いられる。2015年7月時点では、アリロクマブが心血管疾患関連死や心筋梗塞を予防できるのか否かは知られていない[3]。その効果を確認するための臨床試験は現在実施中であり[4]、結果は2017年に公表される見込みである[5]。

副作用

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アリロクマブによる重大な副作用としては、「重篤なアレルギー反応」（頻度不明）が記載されている[6]。

日本での臨床試験での副作用発現率は17.1%であり、主な副作用は注射部位反応（11.4%）であった。

日本国外での試験では副作用発現率は偽薬よりも高く、鼻および喉の刺激感、注射部位反応、痣、インフルエンザ様症状、尿路感染症、下痢、気管支炎、咳、筋肉痛、ヒリヒリする痛み、痙攣が見られた[3]。

アリロクマブを妊婦に投与した場合の胎児への影響や小児に投与した場合の影響を評価できるデータは一切ない[3]。

作用機序

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→詳細は「PCSK9（英語版）」を参照

アリロクマブは前駆蛋白変換酵素サブチリシン/ケキシン9（PCSK9）（英語版）を阻害することで作用する[7]。 PCSK9（英語版）は、循環血中のLDLを捕捉するLDL受容体（LDLR）に結合して受容体を分解するので、血中から除去されるLDLコレステロールが減少する。PCSK9を阻害することで、LDLRが分解されるのを防ぎ、LDLの血中からの除去量が増加する[8]。アリロクマブ皮下注射後、PCSK9の阻害効果が最大になるのは4 - 8時間であり、アリロクマブの血中半減期は17 - 20日である。阻害効果は投与量に依存する。抗体は血流に乗って全身へと運ばれ、標的であるPCSK9に結合する抗体量は少量であり、大部分は蛋白質分解経路で分解される[3]。

化学的特徴

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アリロクマブはIgG1アイソタイプに分類されるヒトモノクローナル抗体である[9]。ジスルフィド結合で連結された2本のヒト抗体重鎖と、それぞれの重鎖にジスルフィド結合で結ばれたヒト抗体軽鎖から成り、分子量はおよそ146kDaである[3]。

チャイニーズハムスターの卵巣細胞（英語版）に組み換えDNAを導入してタンクで培養して作製している[3]。

開発の経緯

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創薬における生物学的標的としてPCSK9の重要性が認識されたのは、家族性高コレステロール血症の一部の患者に遺伝子変異があり、その遺伝子の異なる変異を持つ者ではLDLコレステロール量が非常に低値であることが判明（英語版）して、2003年に原因となる蛋白質と遺伝子が同定された時である[10]。

この発見を切っ掛けとして、製薬企業やバイオテクノロジー企業の間で競争が発生した[11][12]。

アリロクマブはリジェネロン社が自社の“VelocImmune”マウス[13]を用いて創製した[14][15]:255–258。このマウスでは抗体遺伝子の多くがヒトのものに書き換えられている。投資家向けの説明では、PCSK9のマウスへの免疫から治験薬として当局に資料を提出するまで、わずか19か月であったとされる[16]:26。アリロクマブをサノフィと共同開発することが2007年に決定された[17]。

第I相臨床試験の結果は2012年にNew England Journal of Medicine に掲載された[14][18]。スタチン不忍容の患者を対象とした第III相臨床試験（ODYSSEY試験）は観察期間65週間とされ[19]、結果は2014年の欧州心臓病学会年会で発表された[20]。2,341名のスタチン服用中の心血管イベントハイリスク患者を対象とした観察期間78週間の臨床試験の結果は、2015年4月に公表された[21]。

2014年7月、リジェネロン社とサノフィ社は、FDAから6,750万米ドルで優先審査権（英語版）を購入したと発表した。同審査権で審査期間は4か月間短縮され、開発が先行していたエボロクマブに先んじて承認を得ることになった。これは、サノフィ社がアムジェン社に勝つための戦略の一部であった[22][23][24]。

2015年7月、FDAはアリロクマブを、成人の家族性高コレステロール血症または食事療法およびスタチンで効果がないアテローム性動脈硬化症患者へのセカンドライン治療薬として承認した[4]。これはエボロクマブの承認の1か月前で、米国で初めてのPCSK9阻害薬となった[4]。FDAの承認には、有効性と安全性を確認するためのさらなる臨床試験を完了させること、という承認条件がついた[25]。

販売停止

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2020年5月7日、アリロクマブの販社であるサノフィから、アリロクマブの販売を停止すると発表された[26][27]。PCSK9抗体に関してアムジェンが保有する特許をサノフィが侵害したとの知財高裁判決に対するサノフィの不服申立てが、同年4月に最高裁で上告棄却されたことによるものであった[28][29]。

サノフィは2015年に、アムジェンが所有するPCSK9抗体とその権利範囲に関する2つの特許について無効審判を申し立てていたが、特許庁は2017年8月にアムジェンの特許を有効と認め、サノフィがそれを不服として知財高裁に審決取消訴訟を提訴するも2018年12月にはまたも特許が有効とされ、サノフィがさらに最高裁に上告受理を申し立てていたものが4月24日に不受理とされたものであった[30]。

これに対してアムジェンは2017年に東京地裁に特許侵害訴訟を提訴し、19年1月に特許の有効性が認められていた。サノフィは知財高裁に控訴したが2019年10月に原判決を支持され、サノフィは最高裁に上告受理を申し立てるも2020年4月24日に上記上告受理の申し立てと共に不受理が決定された[30]。

上記2件の不受理決定により、日本国内においてはアリロクマブの生産、譲渡、輸入または譲渡の申し出が禁じられた。

出典

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  1. ^ Gina Kolata for the New York Times. July 27, 2015 Praluent Looks Cheap to Those With Extreme Cholesterol
  2. ^ “Phase 3 data for PCSK9 inhibitor wows”. Nature Biotechnology 31 (12): 1057–8. (Dec 2013). doi:10.1038/nbt1213-1057. PMID 24316621. 
  3. ^ a b c d e f g Alirocumab label (PDF) （2015年8月24日時点のアーカイブ） Label revised, July 2015. Page accessed July 25, 2015
  4. ^ a b c FDA. July 24, 2015 FDA Press release: FDA approves Praluent to treat certain patients with high cholesterol
  5. ^ Liz Szabo for USA Today July 24, 2015 FDA approves new cholesterol drug - at $14,600 a year
  6. ^ “プラルエント皮下注75mgシリンジ／プラルエント皮下注150mgシリンジ 添付文書” (2016年9月). 2016年11月4日閲覧。
  7. ^ Weinreich, M; Frishman, W (2014). “Antihyperlipidemic therapies targeting PCSK9.”. Cardiology in Review 3 (22). PMID 24407047. 
  8. ^ *“The Evolving Role of PCSK9 Modulation in the Regulation of LDL-Cholesterol”. 2015年5月18日時点のオリジナルよりアーカイブ。13 May 2015閲覧。
  9. ^ International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN), World Health Organization
  10. ^ Stephen S. Hall for Nature News. April 9, 2013 Genetics: A gene of rare effect. A mutation that gives people rock-bottom cholesterol levels has led geneticists to what could be the next blockbuster heart drug.
  11. ^ “Living the PCSK9 adventure: from the identification of a new gene in familial hypercholesterolemia towards a potential new class of anticholesterol drugs”. Current Atherosclerosis Reports 16 (9): 439. (Sep 2014). doi:10.1007/s11883-014-0439-8. PMID 25052769. 
  12. ^ “PCSK9 inhibition in patients with hypercholesterolemia”. Trends in Cardiovascular Medicine. (Feb 2015). doi:10.1016/j.tcm.2015.01.009. PMID 25771732. 
  13. ^ Regeneron website December 29, 2015 [1] Veloclmmune website
  14. ^ a b BiotechDaily International staff writers. Apr 17, 2012 LDL-Lowering Monoclonal Antibody Shines in Early Clinical Trials
  15. ^ Susana Magadán Mompó and África González-Fernández. Human Monoclonal Antibodies from Transgenic Mice. Chapter 13 in Human Monoclonal Antibodies: Methods and Protocols Ed. Michael Steinitz. Springer Science+Business Media, 2014. ISBN 978-1-62703-585-9
  16. ^ Regeneron. Presentation to Credit Suisse 2013 Antibody Day on Friday, May 10, 2013 Regeneron: Science to Medicine
  17. ^ Herper, Matthew (August 14, 2013). “How Two Guys From Queens Are Changing Drug Discovery”. Forbes (United States). オリジナルのMarch 16, 2014時点におけるアーカイブ。. https://web.archive.org/web/20140316003731/http://www.forbes.com/sites/matthewherper/2013/08/14/how-two-guys-from-queens-are-changing-drug-discovery/ March 22, 2014閲覧。 オープンアクセス
  18. ^ “Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on LDL cholesterol”. N. Engl. J. Med. 366 (12): 1108–18. (2012). doi:10.1056/NEJMoa1105803. PMID 22435370. 
  19. ^ “Efficacy and safety of alirocumab, a monoclonal antibody to PCSK9, in statin-intolerant patients: design and rationale of ODYSSEY ALTERNATIVE, a randomized phase 3 trial”. Journal of Clinical Lipidology 8 (6): 554–61. (Nov–Dec 2014). doi:10.1016/j.jacl.2014.09.007. PMID 25499937. 
  20. ^ “Huge Decreases in LDL Cholesterol With Alirocumab: ODYSSEY”. 2016年7月11日閲覧。
  21. ^ “Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events”. The New England Journal of Medicine 372 (16): 1489–99. (Apr 2015). doi:10.1056/NEJMoa1501031. PMID 25773378. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1501031. 
  22. ^ John Carroll (July 30, 2014), “Sanofi, Regeneron pay $67M for a shortcut in the blockbuster PCSK9 race with Amgen”, FierceBiotech, http://www.fiercebiotech.com/story/sanofi-regeneron-seize-regulatory-shortcut-blockbuster-pcsk9-race-amgen/2014-07-30 
  23. ^ Ron Winslow; Joseph Walker (July 30, 2014), “Drug Firms Buy $67.5 Million Voucher to Speed FDA Review”, Wall Street Journal, http://www.wsj.com/articles/sanofi-regenerons-alirocumab-shows-promise-in-phase-iii-trials-1406738434 
  24. ^ Loftus, Peter (1 November 2015). “Drug Makers Buy Pricey Vouchers to Speed Products to Market”. Wall Street Journal. 19 November 2015閲覧。
  25. ^ New Alternatives to Statins Add to a Quandary on Cholesterol By GINA KOLATA, New York Times, AUG. 29, 2015
  26. ^ “完全ヒト型抗 PCSK9 モノクローナル抗体『プラルエント® 皮下注 75mg ペン/150mg ペン』 販売停止のお詫びとご対応のお願い”. 2022年2月1日閲覧。
  27. ^ “『プラルエント® 皮下注 75mg ペン/150mg ペン』 販売停止のお詫び”. 2022年2月1日閲覧。
  28. ^ “PCSK9特許侵害訴訟の最高裁決定について”. www.amgen.co.jp. 2022年1月31日閲覧。
  29. ^ “サノフィがプラルエント®の販売停止発表 アムジェンとの特許侵害訴訟で最高裁上告棄却決定受け”. 「医薬系 "特許的" 判例」ブログ (2020年5月8日). 2022年1月31日閲覧。
  30. ^ a b “サノフィ　プラルエントの販売停止　PCSK９抗体の特許訴訟　上告を最高裁が不受理 | ニュース | ミクスOnline”. www.mixonline.jp. 2022年1月31日閲覧。

外部リンク

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