インターロイキン-18

IL18
PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 1J0S, 2VXT, 3F62, 4EEE, 4EKX, 4HJJ, 3WO2, 3WO3, 3WO4, 4R6U, 4XFS, 4XFT, 4XFU
識別子
記号	IL18, IGIF, IL-18, IL-1g, IL1F4, interleukin 18
外部ID	OMIM: 600953 MGI: 107936 HomoloGene: 1200 GeneCards: IL18
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 11番染色体 (ヒト)[1] バンド データ無し 開始点 112,143,253 bp[1] 終点 112,164,096 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 9番染色体 (マウス)[2] バンド データ無し 開始点 50,466,127 bp[2] 終点 50,493,140 bp[2]
RNA発現パターン さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 • 血漿タンパク結合 • cytokine activity • interleukin-18 receptor binding 細胞の構成要素 • 細胞質基質 • 細胞外領域 • 細胞外空間 生物学的プロセス • positive regulation of inflammatory response • 細胞間シグナル伝達 • cellular response to organic cyclic compound • type 2 immune response • MAPK cascade • positive regulation of natural killer cell proliferation • 睡眠 • regulation of cell adhesion • positive regulation of NK T cell proliferation • positive regulation of granulocyte macrophage colony-stimulating factor production • positive regulation of tissue remodeling • 血管新生 • T-helper 1 type immune response • positive regulation of interleukin-17 production • 炎症反応 • リポ多糖を介したシグナル伝達経路 • positive regulation of activated T cell proliferation • positive regulation of protein kinase B signaling • positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase signaling • positive regulation of smooth muscle cell proliferation • activation of protein kinase B activity • positive regulation of transcription by RNA polymerase II • positive regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein • positive regulation of gene expression • positive regulation of macrophage derived foam cell differentiation • natural killer cell activation • positive regulation of interferon-gamma production • cholesterol homeostasis • positive regulation of T-helper 2 cell differentiation • negative regulation of myoblast differentiation • triglyceride homeostasis • 細胞増殖 • regulation of signaling receptor activity • interleukin-6 production • T-helper 1 cell cytokine production • neutrophil activation • natural killer cell mediated cytotoxicity • サイトカイン媒介シグナル伝達経路 • interleukin-18-mediated signaling pathway • positive regulation of NIK/NF-kappaB signaling • 免疫応答 • positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity • positive regulation of T-helper 1 cell cytokine production • positive regulation of cold-induced thermogenesis • positive regulation of neuroinflammatory response • シグナル伝達 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	3606	16173
Ensembl	ENSG00000150782	ENSMUSG00000039217
UniProt	Q14116,A0A024R3E0	P70380
RefSeq (mRNA)	NM_001243211 NM_001562 NM_001386420	NM_008360 NM_001357221 NM_001357222
RefSeq (タンパク質)	NP_001230140 NP_001553 NP_001230140.1	NP_032386 NP_001344150 NP_001344151
場所 (UCSC)	Chr 11: 112.14 – 112.16 Mb	Chr 11: 50.47 – 50.49 Mb
PubMed検索	[3]	[4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト 閲覧/編集 マウス

インターロイキン-18（英: interleukin-18、略称: IL-18）は、ヒトではIL18遺伝子にコードされるタンパク質である^[5][6]。インターフェロンγ誘導因子（interferon-gamma inducing factor）とも呼ばれる。造血系細胞と非造血系細胞を含む多くの細胞種が、IL-18産生能力を持つ。IL-18は1989年にマウス脾臓細胞において、インターフェロンγ（IFN-γ）の産生を誘導する因子として最初に記載された^[7]。もともと、IL-18は肝臓に位置するマクロファージであるクッパー細胞で産生されることが知られていたが、腸管上皮細胞、ケラチノサイト、内皮細胞などの非造血系細胞でも恒常的に発現している^[8]。IL-18は自然免疫と獲得免疫の双方を調節し、その調節異常は自己免疫疾患や炎症疾患を引き起こす場合がある^[9][10]。

プロセシング

多くの場合、サイトカインには細胞外への放出に必要なシグナルペプチドが存在する。一方、他のIL-1ファミリーのメンバーと同様、IL18遺伝子にはこうしたシグナルペプチドはコードされていない^[11]。さらに、IL-1βと同様に、生物学的に不活性な前駆体として産生される。IL18遺伝子は193アミノ酸からなる前駆体をコードし、まずシグナルペプチドを持たない不活性な24 kDaの前駆体として合成され、細胞質に蓄積する。IL-1βと同様、IL-18前駆体は細胞内でNLRP3インフラマソーム中のカスパーゼ-1によって、生物学的活性を有する18 kDaの成熟型分子へとプロセシングされる^[12]。

受容体とシグナル伝達

IL-18の受容体は、成熟型IL-18に低い親和性で結合する誘導性構成要素であるIL-18Rα（英語版）と、恒常的に発現しているコレセプターであるIL-18Rβ（英語版）から構成される。IL-18はリガンド受容体であるIL-18Rαに結合し、IL-18Rβのリクルートを誘導して高親和性複合体を形成する。この複合体はTIRドメイン（英語版）（toll/interleukin-1 receptor domain）を介してシグナルを伝達する。このシグナル伝達ドメインはMyD88アダプタータンパク質をリクルートし、炎症促進プログラムとNF-κB経路を活性化する。IL-18の活性は細胞外のIL-18BP（英語版）（interleukin 18 binding protein）によって抑制される。IL-18BPはIL-18Rαよりも高い親和性でIL-18に結合することで、IL-18のIL-18受容体への結合を防ぐ^[13][14]。IL-37（英語版）は、IL-18の作用を抑制する他の内因性因子である。IL-37はIL-18と高い相同性を有しており、IL-18Rαと結合してIL-18の活性を低下させる^[15]。さらに、IL-37はSIGIRR（英語版）（single immunoglobulin IL-1 receptor related protein、IL-1R8、TIR8とも呼ばれる）に結合し、IL-18Rαと複合体を形成して抗炎症応答を誘導する。IL-37/IL-18Rα/IL-1R8複合体はSTAT3シグナル伝達経路を活性化し、NF-κBとAP-1の活性化を低下させ、IFN-γの産生を減少させる。このように、IL-37とIL-18は相反する役割を持ち、IL-37はIL-18の炎症促進効果を調節する^[15][16]。

機能

IL-18はIL-1スーパーファミリーに属し、産生は主にマクロファージによって行われるが他の細胞種によっても行われ、さまざまな細胞種を刺激する多面的な機能を果たす。IL-18はTh1応答を促進する炎症性サイトカインである。IL-12とともに、リポ多糖（LPS）などの微生物産物に応答して感染後の細胞性免疫を誘導する。IL-18はIL-12とともにCD4^＋CD8^＋T細胞とNK細胞に作用してIFN-γの産生を誘導する。IFN-γはII型インターフェロン（英語版）であり、マクロファージや他の細胞の活性化に重要な役割を果たす。このIL-18とIL-12の組み合わせは、B細胞でのIL-4依存的なIgEとIgG1の産生を阻害し、IgG2aの産生を亢進することが示されている^[17]。IL-12やIL-15（英語版）がない場合、IL-18はIFN-γの産生を誘導しないが、ナイーブT細胞のTh2細胞への分化、そしてマスト細胞と好塩基球に対するIL-4、IL-13（英語版）、そしてヒスタミンなどのケミカルメディエーターの産生刺激に重要な役割を果たす^[18]。

臨床的意義

IL-18は生理学的役割に加え、重篤な炎症反応を誘導することができ、慢性炎症や自己免疫疾患など特定の免疫疾患に関与していることが示唆されている^[19]。

子宮腺筋症の患者では健常人と比較して、子宮内膜でのIL-18受容体のｍRNAやIL-18に対するIL-18BPの比率が増加しており、その病因への関与が示唆されている^[20]。

IL-18は、自己免疫性の甲状腺機能低下症の最も一般的な原因である、橋本病における炎症メディエーターとしての役割が示唆されている。IL-18はIFN-γによってアップレギュレーションされる^[21]。

IL-18はヒトの神経細胞において、アルツハイマー病と関係したアミロイドβの産生を増加させることが示されている^[22]。

IL-18は尿へのタンパクの排泄と関連していることから、糖尿病性腎症の進行度を評価するためのマーカーとなる可能性がある^[23][24]。IL-18は、微量アルブミン尿・顕性アルブミン尿の患者において、健常人や正常アルブミン尿の糖尿病患者と比較して、有意に上昇していた^[25]。

IL-18は、脳内出血後の神経炎症反応に関与している^[26]。

IL18遺伝子の一塩基多型（SNP）であるIL18 rs360719は、全身性エリテマトーデスの感受性を決定因子である可能性があり、IL18遺伝子の発現の重要な因子である可能性がある^[19]。

出典

1. ^ GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000150782 - Ensembl, May 2017
2. ^ GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000039217 - Ensembl, May 2017
3. Human PubMed Reference:
4. Mouse PubMed Reference:
5. “Cloning of a new cytokine that induces IFN-gamma production by T cells”. Nature 378 (6552): 88–91. (November 1995). Bibcode: 1995Natur.378...88O. doi:10.1038/378088a0. PMID 7477296. 
6. “The human interleukin 18 gene IL18 maps to 11q22.2-q22.3, closely linked to the DRD2 gene locus and distinct from mapped IDDM loci”. Genomics 51 (1): 161–3. (July 1998). doi:10.1006/geno.1998.5336. PMID 9693051. 
7. “Endotoxin-induced serum factor that stimulates gamma interferon production”. Infection and Immunity 57 (2): 590–5. (February 1989). doi:10.1128/IAI.57.2.590-595.1989. PMC 313137. PMID 2492265. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC313137/. 
8. “Interleukin-18 in Health and Disease”. International Journal of Molecular Sciences 20 (3): 649. (February 2019). doi:10.3390/ijms20030649. PMC 6387150. PMID 30717382. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6387150/. 
9. “IL-1 Family Members in Cancer; Two Sides to Every Story” (英語). Frontiers in Immunology 10: 1197. (2019). doi:10.3389/fimmu.2019.01197. PMC 6567883. PMID 31231372. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6567883/. 
10. “Context-dependent role of IL-18 in cancer biology and counter-regulation by IL-18BP”. Journal of Leukocyte Biology 97 (4): 665–75. (April 2015). doi:10.1189/jlb.5RU0714-360RR. PMID 25548255. 
11. “Overview of interleukin-18: more than an interferon-gamma inducing factor”. Journal of Leukocyte Biology 63 (6): 658–64. (June 1998). doi:10.1002/jlb.63.6.658. PMID 9620656. 
12. “Activation of interferon-gamma inducing factor mediated by interleukin-1beta converting enzyme”. Science 275 (5297): 206–9. (January 1997). doi:10.1126/science.275.5297.206. PMID 8999548. 
13. “Interleukin-18”. Methods 19 (1): 121–32. (September 1999). doi:10.1006/meth.1999.0837. PMID 10525448. 
14. “Interleukin-18: Biological properties and role in disease pathogenesis”. Immunological Reviews 281 (1): 138–153. (January 2018). doi:10.1111/imr.12616. PMC 7165732. PMID 29247988. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7165732/. 
15. ^ “Reviews of Interleukin-37: Functions, Receptors, and Roles in Diseases”. BioMed Research International 2018: 3058640. (2018). doi:10.1155/2018/3058640. PMC 5899839. PMID 29805973. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5899839/. 
16. “TIR8/SIGIRR: an IL-1R/TLR family member with regulatory functions in inflammation and T cell polarization”. Trends in Immunology 30 (9): 439–46. (September 2009). doi:10.1016/j.it.2009.06.001. PMID 19699681. https://zenodo.org/record/3419195. 
17. “Entrez Gene: IL18 interleukin 18 (interferon-gamma-inducing factor)”. 2007年11月5日閲覧。
18. “Interleukin-18 in Health and Disease”. International Journal of Molecular Sciences 20 (3): 649. (February 2019). doi:10.3390/ijms20030649. PMC 6387150. PMID 30717382. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6387150/. 
19. ^ E. Sánchez; R. J. Palomino-Morales; N. Ortego-Centeno; J. Jiménez-Alonso; M. A. González-Gay; M. A. López-Nevot; J. Sánchez-Román; E. de Ramón et al. (1 October 2009). Identification of a new putative functional IL18 gene variant through an association study in systemic lupus erythematosus. 18. Oxford University Press. 3739–3748. doi:10.1093/hmg/ddp301. ISSN 0964-6906. OCLC 441948395. PMID 19584085. オリジナルのAugust 30, 2020時点におけるアーカイブ。. https://web.archive.org/web/20200830174120/https://academic.oup.com/hmg/article/18/19/3739/2385753?searchresult=1 
20. “Eutopic endometrial interleukin-18 system mRNA and protein expression at the level of endometrial-myometrial interface in adenomyosis patients”. Fertility and Sterility 94 (1): 33–9. (June 2010). doi:10.1016/j.fertnstert.2009.01.132. PMID 19394601. 
21. “Thyrocyte interleukin-18 expression is up-regulated by interferon-γ and may contribute to thyroid destruction in Hashimoto's thyroiditis”. International Journal of Experimental Pathology 91 (5): 420–5. (October 2010). doi:10.1111/j.1365-2613.2010.00715.x. PMC 3003839. PMID 20586818. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3003839/. 
22. “Pro-inflammatory interleukin-18 increases Alzheimer's disease-associated amyloid-β production in human neuron-like cells”. Journal of Neuroinflammation 9: 199. (August 2012). doi:10.1186/1742-2094-9-199. PMC 3458954. PMID 22898493. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3458954/. 
23. “The Expression of Tristetraprolin and Its Relationship with Urinary Proteins in Patients with Diabetic Nephropathy”. PLOS ONE 10 (10): e0141471. (2015-10-30). Bibcode: 2015PLoSO..1041471L. doi:10.1371/journal.pone.0141471. PMC 4627660. PMID 26517838. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4627660/. 
24. “Serum interleukin-18 levels are associated with nephropathy and atherosclerosis in Japanese patients with type 2 diabetes”. Diabetes Care 28 (12): 2890–5. (December 2005). doi:10.2337/diacare.28.12.2890. PMID 16306550. https://care.diabetesjournals.org/content/28/12/2890. 
25. “The role of serum and urinary biomarkers in the diagnosis of early diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes”. PeerJ 7: e7079. (2019-06-11). doi:10.7717/peerj.7079. PMC 6568248. PMID 31218128. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6568248/. 
26. “Role and mechanisms of cytokines in the secondary brain injury after intracerebral hemorrhage”. Prog. Neurobiol. 178: 101610. (March 2019). doi:10.1016/j.pneurobio.2019.03.003. PMID 30923023. 

関連文献

• “Immunoregulatory functions of interleukin 18 and its role in defense against bacterial pathogens”. Journal of Molecular Medicine 80 (3): 147–62. (March 2002). doi:10.1007/s00109-001-0307-1. PMID 11894141. 
• “[Regulation of Th1 and Th2 immune responses by IL-18]”. Kekkaku 77 (2): 87–93. (February 2002). PMID 11905033. 
• “Role of interleukin-18 in acute graft-vs-host disease”. The Journal of Laboratory and Clinical Medicine 141 (6): 365–71. (June 2003). doi:10.1016/S0022-2143(03)00028-3. PMID 12819633. 
• “Macrophage-derived IL-18 targeting for the treatment of Crohn's disease”. Current Drug Targets. Inflammation and Allergy 2 (2): 131–6. (June 2003). doi:10.2174/1568010033484250. PMID 14561165. 
• “Pathophysiological roles for IL-18 in inflammatory arthritis”. Expert Opinion on Therapeutic Targets 7 (6): 701–24. (December 2003). doi:10.1517/14728222.7.6.701. PMID 14640907. 
• “Roles of IL-18 in basophils and mast cells”. Allergology International 55 (2): 105–13. (June 2006). doi:10.2332/allergolint.55.105. PMID 17075246. 
• “Interleukin 18 and periodontal disease”. Journal of Dental Research 86 (7): 586–93. (July 2007). doi:10.1177/154405910708600702. PMID 17586702. 

外部リンク

• Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: Q14116 (Interleukin-18) at the PDBe-KB.