グレムリン (タンパク質)

gremlin 1, cysteine knot superfamily, homolog (Xenopus laevis)
識別子
略号 GREM1
他の略号 CKTSF1B1
Entrez（英語版） 26585
HUGO 2001
OMIM 603054
RefSeq NM_013372
UniProt O60565
他のデータ
遺伝子座 Chr. 15 q11-13
テンプレートを表示
gremlin 2, cysteine knot superfamily, homolog (Xenopus laevis)
識別子
略号 GREM2
Entrez（英語版） 64388
HUGO 17655
OMIM 608832
RefSeq NM_022469
UniProt Q9H772
他のデータ
遺伝子座 Chr. 1 q43
テンプレートを表示

グレムリン（英: gremlin）は、TGF-βシグナル伝達経路（英語版）における阻害因子として機能するタンパク質である。主に骨形成を阻害し、骨形成の増加が生じる疾患やいくつかのがんへの関与が示唆されている。

構造

[編集]

グレムリン1（Grem1）は以前はDrmという名称でも知られており、20.7 kDa、184アミノ酸からなる高度に保存された糖タンパク質である。DAN（differential screening-selected gene aberrative in neuroblastoma）ファミリーに属し、シスチンノット型分泌タンパク質である。グレムリン1は、ラット胚線維芽細胞において、v-mosによる形質転換によって転写がダウンレギュレーションされる遺伝子のスクリーニングから最初に同定された[1]。

機能

[編集]

Grem1は、TGF-βシグナル伝達経路においてBMPと拮抗的な相互作用を行うことが知られている。Grem1は肢芽（英語版）において主にBMP2（英語版）とBMP4（英語版）を阻害し、自己調節フィードバック系の一部として機能している。この機能は、正常な肢芽の発生と指趾の形成に必要不可欠である[2][3][4]。肢芽におけるGrem1によるBMPの阻害はFGF4（英語版）、FGF8やSHHの転写アップレギュレーションをもたらし、肢芽の発生の進行を制御するシグナル伝達系の一部となっている[5][6]。マウス胚におけるGrem1によるBMP4の調節は、腎臓や肺の分枝構造の形成にも必要不可欠である[7][8]。

臨床的意義

[編集]

がん

[編集]

がん組織と非がん組織のマイクロアレイデータから、Grem1やその他のBMPアンタゴニストががん間質細胞の生存や一部のがんの増殖に重要であることが示唆されている[9]。Grem1の発現は多くのがんでみられ、子宮頸部、肺、卵巣、腎臓、乳房、結腸、膵臓、肉腫や癌腫で重要な役割を果たしていると考えられている。Grem1の1番から67番残基はYWHAH（英語版）と相互作用し（YWHAHの相互作用部位は61番から80番残基）、ヒトのがんにおいて有望な治療標的そして診断標的とみなされている[1]。

Grem1はヒトの肺組織の内皮細胞の血管新生においてBMP依存的な役割も果たしており、がんの発生におけるGrem1の役割を示唆している[10]。

骨

[編集]

マウスでは、出生後のGrem1の欠失によって骨形成が増加し骨梁（英語版）の体積が増大するのに対し、過剰発現は骨形成の阻害と骨減少症（英語版）を引き起こす[11][12]。Grem1を1コピーのみコンディショナル欠失させた場合には異常な表現型は生じず、双方のコピーを欠失させた場合にも1月齢の雄マウスで表現型にわずかな差異がみられるだけである。そしてこの差異も3月齢以降は観察されなくなる[12]。

Grem1は骨の発生に重要な役割を果たしている一方で、成体における機能の理解は進んでいない。Grem1の過剰発現は骨芽細胞の分化の低下もしくは骨形成や骨再構築（英語版）能の阻害をもたらす[11]。さらに、マウスの肢芽でのGrem1の過剰発現はBMPシグナルを阻害し、指趾の喪失そして多指症の原因となる場合がある[13]。間質細胞や骨芽細胞でのGrem1の過剰発現はBMPの阻害に加えて、Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路の活性化を阻害する。Grem1とWntシグナル伝達経路の相互作用は十分には理解されていない[12]。

転写調節

[編集]

Grem1がいつ、どこで転写されるかは、Gliタンパク質によって調節されるシス調節エレメントの制御下に置かれている。マウスの肢芽では、このエレメントはGrem1の転写のサイレンサー、エンハンサーの双方として機能しうることが報告されている[14]。また、Grem1の転写を調節する他のエレメントも発見されている[15]。

出典

[編集]
  1. ^ a b “The bone morphogenetic protein antagonist gremlin 1 is overexpressed in human cancers and interacts with YWHAH protein”. BMC Cancer 6: 74. (2006). doi:10.1186/1471-2407-6-74. PMC 1459871. PMID 16545136. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1459871/. 
  2. ^ “Signal relay by BMP antagonism controls the SHH/FGF4 feedback loop in vertebrate limb buds”. Nature 401 (6753): 598–602. (1999). Bibcode: 1999Natur.401..598Z. doi:10.1038/44157. PMID 10524628. 
  3. ^ “Mouse limb deformity mutations disrupt a global control region within the large regulatory landscape required for Gremlin expression”. Genes Dev. 18 (13): 1553–64. (2004). doi:10.1101/gad.299904. PMC 443518. PMID 15198975. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC443518/. 
  4. ^ “A self-regulatory system of interlinked signaling feedback loops controls mouse limb patterning”. Science 323 (5917): 1050–3. (2009). Bibcode: 2009Sci...323.1050B. doi:10.1126/science.1168755. PMID 19229034. 
  5. ^ “Gremlin is the BMP antagonist required for maintenance of Shh and Fgf signals during limb patterning”. Nat. Genet. 34 (3): 303–7. (2003). doi:10.1038/ng1178. PMID 12808456. 
  6. ^ “Gremlin-mediated BMP antagonism induces the epithelial-mesenchymal feedback signaling controlling metanephric kidney and limb organogenesis”. Development 131 (14): 3401–10. (2004). doi:10.1242/dev.01251. PMID 15201225. 
  7. ^ “Reduction of BMP4 activity by gremlin 1 enables ureteric bud outgrowth and GDNF/WNT11 feedback signalling during kidney branching morphogenesis”. Development 134 (13): 2397–405. (2007). doi:10.1242/dev.02861. PMID 17522159. 
  8. ^ “Gremlin negatively modulates BMP-4 induction of embryonic mouse lung branching morphogenesis”. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 280 (5): L1030–9. (2001). doi:10.1152/ajplung.2001.280.5.L1030. PMID 11290528. 
  9. ^ “Bone morphogenetic protein antagonist gremlin 1 is widely expressed by cancer-associated stromal cells and can promote tumor cell proliferation”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (40): 14842–7. (2006). Bibcode: 2006PNAS..10314842S. doi:10.1073/pnas.0606857103. PMC 1578503. PMID 17003113. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1578503/. 
  10. ^ “Bone morphogenic protein antagonist Drm/gremlin is a novel proangiogenic factor”. Blood 109 (5): 1834–40. (2007). doi:10.1182/blood-2006-06-032276. hdl:11379/29323. PMID 17077323. 
  11. ^ a b “Skeletal overexpression of gremlin impairs bone formation and causes osteopenia”. Endocrinology 146 (2): 655–65. (2005). doi:10.1210/en.2004-0766. PMID 15539560. 
  12. ^ a b c “Conditional deletion of gremlin causes a transient increase in bone formation and bone mass”. J. Biol. Chem. 282 (43): 31549–57. (2007). doi:10.1074/jbc.M701317200. PMID 17785465. 
  13. ^ Norrie, Jacqueline L.; Lewandowski, Jordan P.; Bouldin, Cortney M.; Amarnath, Smita; Li, Qiang; Vokes, Martha S.; Ehrlich, Lauren I. R.; Harfe, Brian D. et al. (2014-09-15). “Dynamics of BMP signaling in limb bud mesenchyme and polydactyly”. Developmental Biology 393 (2): 270–281. doi:10.1016/j.ydbio.2014.07.003. ISSN 1095-564X. PMC 4143117. PMID 25034710. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25034710. 
  14. ^ Li, Qiang; Lewandowski, Jordan P.; Powell, Marian B.; Norrie, Jacqueline L.; Cho, Seung Hee; Vokes, Steven A. (2014-05). “A Gli silencer is required for robust repression of gremlin in the vertebrate limb bud”. Development (Cambridge, England) 141 (9): 1906–1914. doi:10.1242/dev.104299. ISSN 1477-9129. PMC 3994773. PMID 24700818. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24700818. 
  15. ^ Zuniga, Aimée; Laurent, Frédéric; Lopez-Rios, Javier; Klasen, Christian; Matt, Nicolas; Zeller, Rolf (2012-08-13). “Conserved cis-regulatory regions in a large genomic landscape control SHH and BMP-regulated Gremlin1 expression in mouse limb buds”. BMC developmental biology 12: 23. doi:10.1186/1471-213X-12-23. ISSN 1471-213X. PMC 3541112. PMID 22888807. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22888807. 

外部リンク

[編集]