チアジド

ベンゾチアジアジンの構造
最初のチアジド系利尿薬であるクロロチアジド

チアジド(Thiazide)は、高血圧や心不全、肝不全、腎不全等が原因の浮腫の治療に用いられる利尿薬の分類である[1]。

チアジドやチアジド系利尿薬は、高血圧による死や心臓発作のリスクを減らす[2]。この分類の利尿薬は、1950年代にメルク・アンド・カンパニーによって発見、開発され、1958年にクロロチアジドがDiurilの商標名で初めて医薬品として認可された[3]。多くの国で、チアジドは最も安価で入手可能な高血圧治療薬である[4]。

医薬としての利用

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高血圧

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高血圧の治療に関し、コクラン共同計画のシステマティック・レビューにより、以下の点が見いだされた[5]。

  • クロルタリドンは、収縮期及び拡張期の血圧を12.0/4.0 mmHg下げる。1日当たり12.5 mgから75 mgの範囲で収縮作用は服用量に依存しない。
  • ヒドロクロロチアジドの効果は服用量に依存し、最大服用量の1日当たり50 mgで血圧を11/5 mmHg下げる。

チアジド及びチアジド系利尿薬は、1958年の最初の承認以来、コンスタントに用いられてきた。Moserらは、「これらは半世紀以上に渡り、高血圧治療の基本であり続けた。（中略）あらゆる医薬品の中でこのように長期に渡り治療に用いられ続けるものはほとんどなく、これはこの化合物の有効性と安全性の証しである」と述べている[6]。

いくつかの診療ガイドラインにチアジドの使用が書かれている。米国のJNC VIIIガイドラインでは高血圧の第一選択治療として推奨されており[7]、欧州のESC/ESHガイドラインでも推奨されている[8]。しかし、2011年の英国国立医療技術評価機構による成人の高血圧治療に関するガイドライン(CG127)では、高血圧の第一選択薬としてカルシウム拮抗剤の使用を推奨しており、チアジド系利尿薬は、カルシウム拮抗剤が適さない場合か患者が浮腫を持つか心臓疾患の高いリスクがある時に限り用いることを勧奨した[9]。オーストラリアでも2型糖尿病のリスクの上昇傾向のため、アンジオテンシン変換酵素阻害薬に置き換えられている[10]。

チアジドが長期間血圧を低下させるメカニズムは完全には理解されていない。短期的には、チアジドは利尿を引き起こすことで血漿量を減少させ、心拍出量を減少させることで血圧を低下させる。しかし慢性的な使用の後は、末梢での抵抗の低下、つまり血管拡張薬として作用することで血圧を低下させる。この効果のメカニズムははっきり分かっていないが、炭酸脱水酵素の阻害[11]または血管平滑筋細胞の脱感作によるノルエピネフリン誘導性の細胞内カルシウム濃度の上昇[12]が考えられる。

その他

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チアジドは、尿へのカルシウムの排出も減少させ、カルシウムを含む尿路結石の予防にも役立つ。この効果は、正のカルシウムバランスや骨密度の上昇、骨粗鬆症に由来する骨折率の減少とも結びついている[13]。十分理解されていないメカニズムにより、チアジドは骨芽細胞分化及び骨形成を直接刺激し、さらに骨粗鬆症の進行を遅らせる[14]。

またカルシウムの保持を促進する作用により、チアジドは以下の疾患の治療にも用いられる。

禁忌

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禁忌には、以下のものがある。

チアジドは、同じトランスポーターを競合することで尿酸の排出を減少させ、血液中の尿酸濃度を上昇させる。そのため、痛風や高尿酸血症の患者には注意が必要である[15][16]。

慢性的な投与は高血糖症とも関連する。

また、チアジドは胎盤灌流を減少させ、胎児に悪影響を及ぼす可能性があるため、妊娠中は避けるべきである[16][17]。

副作用

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作用機構

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チアジド系利尿薬は、ベンゾチアジアジンに由来する。これらは、チアジド感受性のナトリウム塩素イオン共輸送体を阻害することで、遠位尿細管でのナトリウムイオンと塩化物イオンの再吸収を阻害し、高血圧を制御する[19]。「チアジド」という言葉は、クロルタリドンやメトラゾンのように、構造的にはチアジドと関係ないが似た作用機構を示す薬剤の名前にもしばしば用いられる。これらは、チアジド系利尿薬と呼ぶ方がより適切である。

チアジド系利尿薬は、遠位尿細管でのカルシウムの再吸収も増加させる。尿細管上皮細胞のナトリウム濃度を減少させることで、チアジドは間接的に基底外側のナトリウム・カルシウム交換輸送体を活性化して細胞内のナトリウム濃度を保ちながらカルシウムの上皮細胞から腎間質への移動を促進する。これにより細胞内のカルシウム濃度は低下し、頂端膜側のカルシウムイオン選択性チャネル(TRPV5)を通って尿細管の内腔から上皮細胞内へより多くのカルシウムイオンが移動できるようになる。言い換えると、細胞内のカルシウムイオン濃度が低いと内腔からの再吸収の駆動力が強まる[20]。

また、ナトリウムの枯渇への応答としての近位尿細管でのナトリウムとカルシウムの再吸収に関わる機構により、カルシウムイオンの再吸収が増加すると考えられている。この応答は、パラトルモンの作用の増大が原因の1つである[21]。

母乳

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チアジドは母乳中に移行し、母乳の出を減少させる[22]。米国小児科学会医薬品委員会は、チアジドを'Drugs That Have Been Associated With Significant Effects on Some Nursing Infants and Should Be Given to Nursing Mothers With Caution'（幼児に大きな影響を及ぼし、授乳中の母親には注意して与えるべき医薬品）に分類している[23]。

出典

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  1. ^ Thiazide Diuretics - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）
  2. ^ Wright JM, Musini VM (July 2009). Wright, James M. ed. “First-line drugs for hypertension”. Cochrane Database Syst Rev 8 (3): CD001841. doi:10.1002/14651858.CD001841.pub2. PMID 19588327. 
  3. ^ “Chlorothiazide. How the thiazides evolved as antihypertensive therapy”. Hypertension 22 (3): 388-91. (1993). doi:10.1161/01.hyp.22.3.388. PMID 8349332. http://hyper.ahajournals.org/content/hypertensionaha/22/3/388.full.pdf. 
  4. ^ Whitworth JA, World Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group (November 2003). “2003 World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension”. J Hypertens 21 (11): 1983-92. doi:10.1097/00004872-200311000-00002. PMID 14597836. 
  5. ^ “Blood pressure-lowering efficacy of monotherapy with thiazide diuretics for primary hypertension.”. Cochrane Database Syst Rev 5: CD003824. (2014). doi:10.1002/14651858.CD003824.pub2. PMID 24869750. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&tool=sumsearch.org/cite&retmode=ref&cmd=prlinks&id=24869750. 
  6. ^ Moser, Marvin; Feig, Peter U. (2009). “Symbiotic Fifty Years of Thiazide Diuretic Therapy for Hypertension”. Arch Intern Med (JAMA) 169 (20): 1851-1856. doi:10.1001/archinternmed.2009.342. http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1108565#ref-ira90004-1 August 14, 2014閲覧。. 
  7. ^ “2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults - Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8)”. 4 November 2017閲覧。
  8. ^ “escardio.org”. 2008年5月17日時点のオリジナルよりアーカイブ。2007年8月30日閲覧。
  9. ^ National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) guideline on the management of primary hypertension in adults (CG127) accessed 5/3/2012 at “Archived copy”. 2012年1月31日時点のオリジナルよりアーカイブ。2012年3月5日閲覧。
  10. ^ Guide to management of hypertension 2008. National Heart Foundation Australia. 2008. accessed online at “Archived copy”. 2013年5月15日時点のオリジナルよりアーカイブ。2013年7月10日閲覧。
  11. ^ Hughes AD (2004). “How do thiazide and thiazide-like diuretics lower blood pressure?”. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 5 (4): 155-60. doi:10.3317/jraas.2004.034. PMID 15803433. 
  12. ^ “Thiazide-like diuretics attenuate agonist-induced vasoconstriction by calcium desensitisation linked to Rho kinase”. Hypertension 45 (2): 233-9. (2005). doi:10.1161/01.HYP.0000152701.97426.5f. PMID 15611360. 
  13. ^ Aung K, Htay T. Thiazide diuretics and the risk of hip fracture. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 10. Art. No.: CD005185. DOI: 10.1002/14651858.CD005185.pub2.
  14. ^ “Thiazide diuretics directly induce osteoblast differentiation and mineralized nodule formation by interacting with a sodium chloride co-transporter in bone”. J. Am. Soc. Nephrol. 18 (9): 2509-16. (2007). doi:10.1681/ASN.2007030348. PMC 2216427. PMID 17656470. http://jasn.asnjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=17656470. 
  15. ^ http://www.medscape.com/viewarticle/421426
  16. ^ a b “Archived copy”. 2010年10月9日時点のオリジナルよりアーカイブ。2010年5月14日閲覧。
  17. ^ http://www.merck.com/mmpe/sec18/ch261/ch261k.html
  18. ^ Dowd, Frank J; Johnson, Bart; Mariotti, Angelo (3 September 2016). Pharmacology and Therapeutics for Dentistry - E-Book. Elsevier Health Sciences. pp. 324-326. ISBN 9780323445955. https://books.google.com.my/books?id=6xT7DAAAQBAJ&pg=PA326 4 November 2017閲覧。 
  19. ^ “Mechanisms for blood pressure lowering and metabolic effects of thiazide and thiazide-like diuretics”. Expert Rev Cardiovasc Ther 8 (6): 793-802. (June 2010). doi:10.1586/erc.10.27. PMC 2904515. PMID 20528637. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2904515/. 
  20. ^ Longo, Dan L (2012). Harrison's Principals of Internal Medicine, Vol. 2. New York: McGraw-Hill. pp. 2285. ISBN 978-0-07-174887-2 
  21. ^ Longo, Dan L (2012). Harrison's Principals of Internal Medicine, Vol. 2. New York: McGraw-Hill. pp. 3109. ISBN 978-0-07-174887-2 
  22. ^ Gerald G. Briggs; Roger K. Freeman; Sumner J. Yaffe (2011). Drugs in Pregnancy and Lactation: A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Lippincott Williams & Wilkins. pp. 257-. ISBN 978-1-60831-708-0. https://books.google.com/books?id=OIgTE4aynrMC&pg=PA257 
  23. ^ “Transfer of drugs and other chemicals into human milk”. Pediatrics 108 (3): 776-89. (September 2001). PMID 11533352.