テプロチド

Teprotide
IUPAC名 5-oxo-L-prolyl-L-tryptophyl-L-prolyl-N^5-(diaminomethylidene)-L-ornithyl-L-prolyl-L-glutaminyl-L-isoleucyl-L-prolyl-L-proline
識別情報
PubChem	443376
ChemSpider	391608
UNII	C3E5QBF1R6
ChEMBL	CHEMBL408983
SMILES O=C(O)[C@H]7N(C(=O)[C@H]6N(C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]5N(C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]4N(C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)Cc3c2ccccc2[nH]c3)CCC4)CCC/N=C(\N)N)CCC5)CCC(=O)N)[C@@H](C)CC)CCC6)CCC7
InChI InChI=1S/C53H76N14O12/c1-3-29(2)43(51(77)66-25-9-16-39(66)50(76)67-26-10-17-40(67)52(78)79)63-45(71)34(18-20-41(54)68)60-46(72)37-14-7-23-64(37)48(74)35(13-6-22-57-53(55)56)61-47(73)38-15-8-24-65(38)49(75)36(62-44(70)33-19-21-42(69)59-33)27-30-28-58-32-12-5-4-11-31(30)32/h4-5,11-12,28-29,33-40,43,58H,3,6-10,13-27H2,1-2H3,(H2,54,68)(H,59,69)(H,60,72)(H,61,73)(H,62,70)(H,63,71)(H,78,79)(H4,55,56,57)/t29-,33-,34-,35-,36-,37-,38-,39-,40-,43-/m0/s1 Key: UUUHXMGGBIUAPW-CSCXCSGISA-N InChI=1S/C53H76N14O12/c1-3-29(2)43(51(77)66-25-9-16-39(66)50(76)67-26-10-17-40(67)52(78)79)63-45(71)34(18-20-41(54)68)60-46(72)37-14-7-23-64(37)48(74)35(13-6-22-57-53(55)56)61-47(73)38-15-8-24-65(38)49(75)36(62-44(70)33-19-21-42(69)59-33)27-30-28-58-32-12-5-4-11-31(30)32/h4-5,11-12,28-29,33-40,43,58H,3,6-10,13-27H2,1-2H3,(H2,54,68)(H,59,69)(H,60,72)(H,61,73)(H,62,70)(H,63,71)(H,78,79)(H4,55,56,57)/t29-,33-,34-,35-,36-,37-,38-,39-,40-,43-/m0/s1
特性
化学式	C53H76N14O12
モル質量	1101.257
特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。

テプロチド(Teprotide)は、ハララカから単離されたノナペプチドである。アンジオテンシン変換酵素阻害薬であり、アンジオテンシンIのアンジオテンシンIIへの変換を阻害し、またブラジキニンの薬理作用のいくつかを増強する可能性がある。これは分子式C₅₃H₇₆N₁₄O₁₂を有し、高血圧治療薬として検討されている。

単離と合成

テプロチドの降圧効果は、1965年にセルジオ・フェレイラ(Sergio Ferreira)によって初めて観察され^[1]、フェレイラらによって、1970年に他の8つのペプチドとともに初めて単離された^[2]。また同じ1970年にオンデッティ(Ondetti)らによって初めて合成され^[3]、それ以降、その降圧作用が詳しく研究され始めた。

医学的利用

テプロチドはその長期にわたるin vivo活性のためリード化合物として選択された。その活性はBianchiらによって、テプロチドをイヌとラットへ投与し、アンジオテンシンIによる昇圧反応の阻害効果を観察することによって実証された^[4]。テプロチドは効果的な降圧薬であることが示されているが、コストが高く経口活性がないため利用は限られていた。テプロチドがアンジオテンシンIからアンジオテンシンIIへ変換する酵素（ACE）を阻害することが判明すると、構造活性相関研究によってACEの活性結合部位の同定が行われ、降圧薬の開発が可能となった。カプトプリルはOndettiとCushmanによって開発された最初の降圧薬である^[5]。これ以降多くのACE阻害薬が開発されているが、それらの出発点となっているのはこの物質である。

出典

1. Ferreira, Sergio (February 1965). “A bradykinin-potentiating factor (bpf) present in the venom of bothrops jararaca”. British Journal of Pharmacology 24: 169-169. doi:10.1111/j.1476-5381.1965.tb02091.x. PMC 1704050. PMID 14302350. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1704050/. 
2. Ferreira, Sergio H.; Diana C. Bartelt; Lewis J. Greene (June 1970). “Isolation of bradykinin-potentiating peptides from Bothrops jararaca venom”. Biochemistry 9 (13): 2583–2593. doi:10.1021/bi00815a005. PMID 4317874. 
3. Ondetti, Miguel A.; Nina J. Wiliams; Emily F. Sabo; Josip Pluscec; Eugene R. Weaver; Octavian Kocy (October 1971). “Angiotensin-converting enzyme inhibitors from the venom of bothrops jararaca. Isolation, elucidation of structure, and synthesis”. Biochemistry 10 (22): 4033–4039. doi:10.1021/bi00798a004. PMID 4334402. 
4. Bianchi, A.; D.B. Evans; M. Cobb; M.T. Peschka; T.R. Schaeffer; R.J. Laffan (July 1973). “Inhibition by SQ 20881 of vasopressor response to angiotensin I in conscious animals”. European Journal of Pharmacology 23 (2): 90–96. doi:10.1016/0014-2999(73)90248-3. PMID 4354808. 
5. Cushman, D.W.; M.A. Ondetti (April 1991). “History of the design of captopril and related inhibitors of angiotensin converting enzyme”. Hypertension 17 (4): 589–592. doi:10.1161/01.hyp.17.4.589. PMID 2013486.