トファシチニブ

トファシチニブ

IUPAC命名法による物質名
IUPAC名 3-[(3R,4R)-4-methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-3-oxopropanenitrile
臨床データ
販売名	ゼルヤンツ, Xeljanz, Jakvinus
胎児危険度分類	US: C
法的規制	US: ℞-only 劇薬、処方箋医薬品
薬物動態データ
生物学的利用能	74%
血漿タンパク結合	40%
代謝	肝代謝 (CYP3A4 および CYP2C19による)
半減期	3時間
排泄	尿中排泄
識別
CAS番号	477600-75-2
ATCコード	L04AA29 (WHO)
PubChem	CID: 9926791
DrugBank	DB08183
ChemSpider	8102425
UNII	87LA6FU830
KEGG	D09970
ChEBI	CHEBI:71200
ChEMBL	CHEMBL221959
別名	CP-690550
化学的データ
化学式	C16H20N6O
分子量	312.369 g/mol
SMILES CC2CCN(C(=O)CC#N)CC2N(C)c3ncnc1nccc13
InChI InChI=1S/C16H20N6O/c1-11-5-8-22(14(23)3-6-17)9-13(11)21(2)16-12-4-7-18-15(12)19-10-20-16/h4,7,10-11,13H,3,5,8-9H2,1-2H3,(H,18,19,20)/t11-,13+/m1/s1 Key:UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N
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トファシチニブ (Tofacitinib)は、ヤヌスキナーゼ阻害剤であり、免疫抑制剤・分子標的薬のひとつ。製品名はゼルヤンツ、XeljanzやJakvinus。ファイザーにより開発され、日本では武田薬品工業が販売している。

薬理

トファシチニブは、ヤヌスキナーゼの強力な阻害薬である。in vitroでは、トファシチニブはJAK1、JAK2、JAK3をともに阻害する。細胞内では 2 分子のJAKが介在してシグナル伝達が行われるが、トファシチニブは主としてJAK3またはJAK1に会合するヘテロ二量体受容体によるシグナル伝達を強力に阻害する。JAK1およびJAK3の阻害により^[1]、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21を含む数種類のサイトカイン受容体を介した細胞内シグナル伝達が遮断される。これらのサイトカインは、細胞核でのDNA転写^[2]、リンパ球の活性化・増加・機能発現に不可欠であることから、これらのシグナル伝達の阻害により免疫を抑制できると考えられている。

効能・効果

• 関節リウマチ
• 中等症から重症の潰瘍性大腸炎の寛解導入及び維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）^[3]

禁忌

以下の患者には禁忌である^[4]。

• 重篤な感染症（敗血症など）の患者
• 活動性結核の患者
• 重度の肝機能障害を有する患者
• 好中球数が500/mm³未満の患者
• リンパ球数が500/mm³未満の患者
• ヘモグロビン値が8g/dL未満の患者
• 製剤成分に対し過敏症の既往歴のある患者
• 妊婦または妊娠している可能性のある婦人

副作用

添付文書に記載されている重大な副作用は、帯状疱疹、肺炎（ニューモシスティス肺炎などを含む）、敗血症、結核などの重篤な感染症、消化管穿孔、好中球減少、リンパ球減少、ヘモグロビン減少、肝機能障害、黄疸、間質性肺炎である。

全例市販後調査のためのトファシチニブ使用ガイドライン（PDF）が策定され運用されている。同ガイドラインを逸脱した投与例では死亡例が報告されている^[5]。

特徴

• ORAL-start試験において、トファシチニブはSharp-core, ACR70ともに、メソトレキセートよりも優れていた^[6]。

他疾患への適用

• 標準治療に抵抗性の中等症・重症アトピー性皮膚炎6例に対してトファシチニブを投与したところ、全例で炎症を有する皮膚の面積が減少し、同時に紅斑・浮腫・苔癬化・擦過傷の軽減が見られた^[7]。またSCORAD（Scoring Atopic Dermatitis）スコアは8～29週の治療後に66.6%減少した（36.5から12.2へ）。

• 潰瘍性大腸炎に対する開発第3相試験のひとつ、OCTAVE Sustain 試験においてえ、52週の時点における寛解率は、トファシチニブ5mg群 34.3%, 10mg群 40.6%に対し，プラセボ群 11.1%であり、トファシチニブは有意に有効であった（プラセボ群との比較でいずれも P＜0.001）^[8]。

関連項目

• ルキソリチニブ
• バリシチニブ
• ペフィシチニブ
• フィルゴチニブ
• デルゴシチニブ
• アブロシチニブ - アトピー性皮膚炎治療薬

出典

1. Ghoreschi, K. (2011). “Modulation of Innate and Adaptive Immune Responses by Tofacitinib (CP-690,550)”. J Immunol. 186 (7): 4234–4243. doi:10.4049/jimmunol.1003668. PMC 3108067. PMID 21383241. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3108067/. 
2. “Tasocitinib”. Drugs in R&D 10 (4): 271–284. (2010). doi:10.2165/11588080-000000000-00000. PMC 3585773. PMID 21171673. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3585773/. 
3. https://www.pfizer.co.jp/pfizer/company/press/2018/2018_05_25.html
4. “ゼルヤンツ錠5mg 添付文書” (2015年1月). 2015年6月30日閲覧。
5. “JAK阻害薬，ガイドライン非適合患者で死亡”. MTPro (2015年5月19日). 2015年6月30日閲覧。
6. Lee EB, et al. (June 19, 2014.). “Tofacitinib versus Methotrexate in Rheumatoid Arthritis.”. N Engl J Med 370: 2377-2386. doi:10.1056/NEJMoa1310476. 
7. Levy LL, Urban J, King BA (2015-07-17). “Treatment of recalcitrant atopic dermatitis with the oral Janus kinase inhibitor tofacitinib citrate.”. J Am Acad Dermatol.. doi:10.1016/j.jaad.2015.06.045. PMID 26194706. http://www.jaad.org/article/S0190-9622%2815%2901851-4/abstract 2015年8月15日閲覧。. 
8. Sandborn WJ, et al. Tofacitinib as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N Engl J Med 2017; 376:1723-1736. DOI: 10.1056/NEJMoa1606910