ロットレリン

ロットレリン
IUPAC名

(E)-1-[6-[(3-acetyl-2,4,6-trihydroxy-5-methylphenyl)methyl]-5,7-dihydroxy-2,2-dimethylchromen-8-yl]-3-phenylprop-2-en-1-one

別称
Mallotoxin, Rottlein
識別情報
CAS登録番号 82-08-6
PubChem 5281847
ChemSpider 4445144
日化辞番号 J9.828K
EC番号 2013954
特性
化学式 C30H28O8
モル質量 516.54 g mol−1
特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。

ロットレリン（rottlerin）は、強力な大コンダクタンスカリウムチャネル (BKCa++) 開口薬（英語版）の一種である[1]。1994年に、東南アジアに生育する樹木クスノハガシワ（英語版）（Mallotus philippensis）から単離された[2]。

BKCa++は心筋細胞のミトコンドリア内膜で見られる[3]。これらのチャネルを開くことは血管拡張における虚血後の変化に対して有益である[4]。その他のBKCa++チャネル開口薬は虚血が原因となるミトコンドリアのカルシウム (Ca2+) の過負荷を制限することが報告されている[5][6]。ロットレリンはまた、酸素ラジカル形成を低減することができる[7]。

心筋保護液による再灌流における役割

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Clementsら[1]は、ロットレリンは冷却心筋保護下心停止後に緩衝液で灌流したラット摘出心臓の回復を改善することを報告している。大多数の患者は回復するが、一部は左室機能不全あるいは心房性収縮に部分的に原因がある低心拍出症候群を発症し、死亡率が高まる[1]。

収縮性および血管効果

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ロットレリンは血管効果とは独立して摘出心臓の収縮性を高め、また血管運動活性を通じて灌流を強める[1]。ロットレリンによるBKCa++チャネルの活性化は冠状動脈平滑筋を弛緩させ、心臓麻痺後の心筋灌流を改善する[1]。仮死心筋（myocarfial stunning; MS）は、酸化ラジカルによる損傷およびカルシウム過負荷と関連している[1]。収縮異常は、酸化剤依存性損傷やミトコンドリア損傷を生むミトコンドリアにおけるカルシウム過負荷を通じて起こる[8][9][10]。BKCa++チャネルはミトコンドリア内膜に存在しており[3]、これらのチャネルの活性化はミトコンドリアにおけるK+ 蓄積を増加させることが提唱されている[5][6]。これはミトコンドリアへのCa2+の流入を制限し、ミトコンドリアの脱分極と一時的な膜透過性遷移孔の開口を低減する[5][6]。この結果、BKCa++チャネルを刺激しない時と比べてアポトーシスが減少するため、ミトコンドリア損傷が低減し、より優れた収縮性を示す[1]。

Akt活性化

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ロットレリンはまた、心臓麻痺が誘導するAktのThr308残基のリン酸化を増強する[1]。Aktの活性化はミトコンドリアの脱分極と一時的な膜透過性遷移孔を調節している[11][12]。Clementsら[1]は、AktはBKCa++の下流で機能し、その活性化は虚血再灌流障害後に有益と考えられることを見出している。心臓麻痺のロットレリンによる処置後の心筋機能の調節において、Aktがどのような特異的な役割を果たしていることかは不明である[1]。

抗酸化作用

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ロットレリンの抗酸化作用はこれまで示されているが、この作用がBKCa++チャネルの開口あるいはロットレリンのさらなる機構の原因であるかは不明である[7][13][1]。Clementsらの研究ではロットレリンによる酸素依存的損傷は見られていない[1]。

その他のBKCa++開口薬

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その他のBKCa++開口薬（NS1619、NS11021、DiCl-DHAA）は、虚血再灌流障害後の心保護効果を示すことが報告されている[6][14][15]。ミトコンドリアのカルシウム過負荷、脱分極の減少、細胞生存率の増加、心臓全体の機能の改善が見られる[6][14][15]。

効果のないPKCδ阻害剤

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ロットレリンはプロテインキナーゼC (PKC) δの阻害剤として報告された（その他のPKCアイソザイムに対して5から13倍の選択性を示すと報告された）[2]。PKCδは、虚血再灌流障害後の心機能の低下や細胞死、血管平滑筋収縮の促進および灌流の減少と関連している[1]。しかしながら、PKCδ特異的阻害剤としてのロットレリンの役割は疑問が呈されている。In vitroでの研究に基づきPKCδ選択的阻害剤としてロットレリンを使用している研究例はあるが、一部の研究ではロットレリンはPKCδの活性を妨害せず、その他のキナーゼや非キナーゼタンパク質をin vitroにおいて妨害することが示されている[7][16][17]。ロットレリンはまた、高用量においてミトコンドリアを脱共役させ、その結果ミトコンドリア膜電位の脱分極が起こる[7]。ロットレリンは、ATPレベルを低下させ、5'-AMP活性化プロテインキナーゼを活性化し、活性酸素種 (ROS) のミトコンドリア生産に影響を与えることが明らかにされている[7][18][3]。結果に影響し得るPKCδ非依存的な生物学的、生化学的過程が存在するため、ロットレリンがPKCδの選択的阻害剤であるとはとても言えない[1][7][18][3]。なぜロットレリンがPKCδを阻害するのかについては、ロットレリンがATPレベルを減少させ、PKCδに存在するチロシンのリン酸化および活性化を妨害するという機構が提唱されている[7]。

1994年の論文で使用されたrottlerinには不純物が含まれており、PKCδに対する阻害はこの不純物によるものであることがLC Laboratoriesの実験によって示唆されている[19]。このためLC Laboratoriesはロットレリンの販売を停止した[19]。

クスノハガシワ

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クスノハガシワ（英語版）（Mallotus philippensis）は東南アジアに生育している[2]。この樹木の果実はカマラ（kamala）と呼ばれる赤い粉で覆われており、地元では繊維を染めるための染料として使用されたり、緩下剤効果を示すため条虫を駆除するための民間薬としても使用されている[20]。その他の使用例には皮膚疾患、眼の疾患、気管支炎、腹部疾患、脾腫大があるが、科学的な証拠は存在しない[21]。

脚注

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  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n Clements RT, Cordeiro B, Feng J, Bianchi C, Sellke FW (2011). “Rottlerin increases cardiac contractile performance and coronary perfusion through BKCa++ channel activation after cold cardioplegic arrest in isolated hearts”. Circulation 124 (11 Suppl): S55-61. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.012112. PMC 335812. PMID 21911819. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC335812/. 
  2. ^ a b c Gschwendt M, Müller HJ, Kielbassa K, Zang R, Kittstein W, Rincke G, Marks F (1994). “Rottlerin, a novel protein kinase inhibitor”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 199 (1): 93-98. doi:10.1006/bbrc.1994.1199. PMID 8123051. 
  3. ^ a b c d Zakharov SI, Morrow JP, Liu G, Yang L, Marx SO (2005). “Activation of the BK (SLO1) potassium channel by mallotoxin”. J. Biol. Chem. 280: 30882–30887. doi:10.1074/jbc.M505302200. PMID 15998639. 
  4. ^ Han JG, Yang Q, Yao XQ, Kwan YW, Shen B, He GW (2009). “Role of large-conductance calcium-activated potassium channels of coronary arteries in heart preservation”. J. Heart Lung Transplant. 28: 1094–1101. doi:10.1016/j.healun.2009.06.011. PMID 19782293. 
  5. ^ a b c Kang SH, Park WS, Kim N, Youm JB, Warda M, Ko JH, Ko EA, Han J (2007). “Mitochondrial Ca2+-activated K+ channels more efficiently reduce mitochondrial Ca2+ overload in rat ventricular myocytes”. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 293: H307–H313. doi:10.1152/ajpheart.00789.2006. PMID 17351070. 
  6. ^ a b c d e Sato T, Saito T, Saegusa N, Nakaya H (2005). “Mitochondrial Ca2+-activated K+ channels in cardiac myocytes: a mechanism of the cardioprotective effect and modulation by protein kinase A”. Circulation 111: 198–203. doi:10.1161/01.CIR.0000151099.15706.B1. PMID 15623543. 
  7. ^ a b c d e f g Soltoff SP (2007). “Rottlerin: An inappropriate and ineffective inhibitor of PKCδ”. Trends Pharmacol. Sci. 28 (9): 453-458. doi:10.1016/j.tips.2007.07.003. PMID 17692392. 
  8. ^ Bolli R, Marban E (1999). “Molecular and cellular mechanisms of myocardial stunning”. Physiol. Rev. 79: 609–634. PMID 10221990. 
  9. ^ Kloner RA, Jennings RB (2001). “Consequences of brief ischemia: stunning, preconditioning, and their clinical implications: part 1”. Circulation 104: 2981–2989. doi:10.1161/hc4801.100038. PMID 11739316. 
  10. ^ Kloner RA, Jennings RB (2001). “Consequences of brief ischemia: stunning, preconditioning, and their clinical implications: part 2”. Circulation 104: 3158–3167. doi:10.1161/hc5001.100039. PMID 11748117. 
  11. ^ Miura T, Tanno M, Sato T (2010). “Mitochondrial kinase signalling pathways in myocardial protection from ischaemia/reperfusion-induced necrosis”. Cardiovasc. Res. 88: 7–15. doi:10.1093/cvr/cvq206. PMID 20562423. 
  12. ^ Halestrap AP, Clarke SJ, Khaliulin I (2007). “The role of mitochondria in protection of the heart by preconditioning”. Biochim. Biophys. Acta 1767: 1007–1031. doi:10.1016/j.bbabio.2007.05.008. PMC 2212780. PMID 17631856. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2212780/. 
  13. ^ Heinen A, Aldakkak M, Stowe DF, Rhodes SS, Riess ML, Varadarajan SG, Camara AK (2007). “Reverse electron flow-induced ROS production is attenuated by activation of mitochondrial Ca2+-sensitive K+ channels”. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 293: H1400–H1407. doi:10.1152/ajpheart.00198.2007. PMID 17513497. 
  14. ^ a b Bentzen BH, Osadchii O, Jespersen T, Hansen RS, Olesen SP, Grunnet M (2009). “Activation of big conductance Ca2+-activated K+ channels (BK) protects the heart against ischemia-reperfusion injury”. Pflugers Arch. 457: 979–988. doi:10.1007/s00424-008-0583-5. PMID 18762970. 
  15. ^ a b Sakamoto K, Ohya S, Muraki K, Imaizumi YA (2008). “Novel opener of large conductance Ca2+-activated K+ (BK) channel reduces ischemic injury in rat cardiac myocytes by activating mitochondrial KCa channel”. J. Pharmacol. Sci. 108: 135–139. doi:10.1254/jphs.08150SC. PMID 18758135. 
  16. ^ “Specificity and mechanism of action of some commonly used protein kinase inhibitors”. Biochem. J. 351: 95–105. (2001). PMC 1221339. PMID 10998351. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1221339/. 
  17. ^ Soltoff SP (2001). “Rottlerin is a mitochondrial uncoupler that decreases cellular ATP levels and indirectly blocks protein kinase Cδ tyrosine phosphorylation”. J. Biol. Chem. 276: 37986–37992. doi:10.1074/jbc.M105073200. PMID 11498535. 
  18. ^ a b Tapia JA, Jensen RT, Garcia-Marin LJ (2006). “Rottlerin inhibits stimulated enzymatic secretion and several intracellular signaling transduction pathways in pancreatic acinar cells by a non-PKC-δ-dependent mechanism”. Biochim. Biophys. Acta 1763 (1): 25–38. doi:10.1016/j.bbamcr.2005.10.007. PMID 16364465. 
  19. ^ a b LC Laboratories. “Rottlerin is not a PKC-delta-selective inhibitor!”. 2012年6月19日閲覧。
  20. ^ Rao VS, Seshadri TR (1947). “Kamala dye as an anthelmintic”. Proceedings of the Indian Academy of Sciences 26 (3): 178–181. doi:10.1007/BF03170871. 
  21. ^ Mitra R, Kapoor LD (1976). “Kamala—the national flower of India—its ancient history and uses in Indian medicine”. Indian J. Hist. Sci. 11 (2): 125–132. PMID 11610202. http://www.new.dli.ernet.in/rawdataupload/upload/insa/INSA_1/20005af4_125.pdf.