생물학적 표적

생물학적 표적(生物學的標的, 영어: biological target)은 일부 다른 실체(예: 내인성 리간드 또는 약물)가 지시 및 결합하여 그 행동 또는 기능의 변화를 초래하는 살아 있는 생물체 내의 모든 것이다. 생체분자 표적(生體分子標的, 영어: biomolecular target)이라고도 한다. 일반적인 생물학적 표적의 예는 단백질과 핵산이다. 생물학적 표적에 대한 정의는 상황에 따라 다르며 약리학적 활성 약물 화합물의 생물학적 표적, 호르몬(예: 인슐린)의 수용체 표적 또는 외부 자극의 다른 표적을 가리킬 수 있다. 가장 일반적인 생물학적 표적은 효소, 이온 통로 및 수용체와 같은 단백질이다.

메커니즘

외부 자극(즉 약물 또는 리간드)은 생물학적 표적에 물리적으로 결합한다.^[1][2] 물질과 표적 사이의 상호작용은 다음과 같을 수 있다.

• 비공유결합성 상호작용 – 자극과 표적 사이의 상대적으로 약한 상호작용으로 상호작용하는 두 파트너 사이에 화학 결합이 형성되지 않아 상호작용이 완전히 가역적이다.
• 가역적 공유결합 – 자극과 표적 사이에는 자극이 표적에 화학적으로 결합하는 화학 반응이 일어나지만 결합이 끊어질 수 있는 역반응도 쉽게 일어난다.
• 비가역적 공유결합 – 자극은 비가역적 화학 결합의 형성을 통해 표적에 영구적으로 결합된다.

자극의 특성에 따라 다음과 같은 것들이 일어날 수 있다.^[3]

• 생물학적 표적에 직접적인 변화는 없지만 물질의 결합은 다른 내인성 물질(예: 활성화 호르몬)이 표적에 결합하는 것을 방지한다. 이러한 효과는 표적의 특성에 따라 수용체 길항 작용, 효소 저해 또는 이온 통로 차단이라고 불린다.
• 표적에서의 입체구조적 변화는 표적 기능의 변화를 초래하는 자극에 의해 유도된다. 이러한 기능의 변화는 내인성 물질의 효과를 모방할 수 있으며, 이 경우 그 효과는 수용체 작용(또는 통로 또는 효소 활성화)으로 지칭되거나 수용체의 경우 역작용으로 지칭되는 내인성 물질의 반대가 될 수 있다.

약물 표적

생물학적 표적이라는 용어는 약물에 의해 활성이 변형되어 특정 효과를 초래하는 신체의 천연 단백질을 설명하기 위해 제약 연구에서 자주 사용되며, 이는 바람직한 치료 효과 또는 원치 않는 부작용일 수 있다. 이러한 맥락에서 생물학적 표적은 종종 약물 표적(藥物標的, 영어: drug target)으로 언급된다. 현재 판매되는 약물의 가장 일반적인 약물 표적은 다음과 같다.^[4][5][6]

• 단백질
  • G 단백질 연결 수용체 (약물의 50%에 대한 표적)^[7]
  • 효소 (특히 단백질 키네이스, 프로테에이스, 에스터레이스 및 인산가수분해효소)
  • 이온 통로
    • 리간드 개폐 이온 통로
    • 전압 개폐 이온 통로
  • 핵 수용체
  • 튜불린과 같은 구조 단백질
  • 막 수송 단백질
• 핵산

약물 표적 식별

질병의 생물학적 기원과 잠재적 개입 표적을 식별하는 것은 역약리학적 접근법을 사용하여 의약품을 발견하는 첫 번째 단계이다. 잠재적인 약물 표적은 반드시 질병을 유발하는 것은 아니지만 정의에 따라 질병을 수정해야 한다.^[8] 새로운 약물 표적을 식별하는 대안적 수단은 표적 디콘볼루션을 통해 표적이 후속적으로 식별되는^[9][10][11] "고아" 리간드를 식별하기 위한 표현형 스크리닝에 기초한 고전적 약리학이다.^[12]

데이터베이스

다음의 데이터베이스들은 생물학적 표적 정보를 포함하고 있다.

• 치료 표적 데이터베이스 (TTD)
• 드러그맵
• 드러그뱅크
• 바인딩 데이터베이스

보존 생태학

이러한 생물학적 표적은 종 전체에 걸쳐 보존되어 있기 때문에 환경에 대한 약물 오염은 동일한 표적을 가진 종에게 위협이 된다.^[13] 예를 들어 사람을 대상으로 한 피임약의 합성 에스트로젠인 17-R-에티닐에스트라다이올은 하수처리장 하류에서 어류의 여성화를 증가시키는 것으로 나타났으며, 이로 인해 번식이 불균형해지고 어류의 생존에 추가적인 선택 압력이 가해진다.^[14] 의약품은 일반적으로 수생환경에서 ng/L에서 낮은 μg/L 농도로 발견된다.^[15] 특정 약물 표적 상호작용의 결과로 비표적 종에서 부작용이 일어날 수 있다.^[16] 따라서 진화적으로 잘 보존된 약물 표적은 비표적 약리학적 효과에 대한 위험 증가와 관련된 가능성이 높다.^[13]

같이 보기

• 약물 발견
• 의약품 및 개인 위생용품의 환경적 영향

각주

1. Raffa RB, Porreca F (1989). “Thermodynamic analysis of the drug-receptor interaction”. 《Life Sciences》 44 (4): 245–58. doi:10.1016/0024-3205(89)90182-3. PMID 2536880. 
2. Moy VT, Florin EL, Gaub HE (October 1994). “Intermolecular forces and energies between ligands and receptors”. 《Science》 266 (5183): 257–9. Bibcode:1994Sci...266..257M. doi:10.1126/science.7939660. PMID 7939660. 
3. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2012). 〈Chapter 3: How drugs act: molecular aspects〉. 《Rang and Dale's Pharmacology》. Edinburgh; New York: Elsevier/Churchill Livingstone. 20–48쪽. ISBN 978-0-7020-3471-8. 
4. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2012). 〈Chapter 2: How drugs act: general principles〉. 《Rang and Dale's Pharmacology》. Edinburgh; New York: Elsevier/Churchill Livingstone. 6–19쪽. ISBN 978-0-7020-3471-8. 
5. Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL (December 2006). “How many drug targets are there?”. 《Nature Reviews. Drug Discovery》 5 (12): 993–6. doi:10.1038/nrd2199. PMID 17139284. S2CID 11979420. 
6. Landry Y, Gies JP (February 2008). “Drugs and their molecular targets: an updated overview”. 《Fundamental & Clinical Pharmacology》 22 (1): 1–18. doi:10.1111/j.1472-8206.2007.00548.x. PMID 18251718. S2CID 205630866. 
7. Lundstrom K (2009). 〈An overview on GPCRs and drug discovery: structure-based drug design and structural biology on GPCRs〉. 《G Protein-Coupled Receptors in Drug Discovery》. Methods in Molecular Biology 552. 51–66쪽. doi:10.1007/978-1-60327-317-6_4. ISBN 978-1-60327-316-9. PMC 7122359. PMID 19513641. 
8. Dixon SJ, Stockwell BR (December 2009). “Identifying druggable disease-modifying gene products”. 《Current Opinion in Chemical Biology》 13 (5–6): 549–55. doi:10.1016/j.cbpa.2009.08.003. PMC 2787993. PMID 19740696. 
9. Lee H, Lee JW (2016). “Target identification for biologically active small molecules using chemical biology approaches”. 《Archives of Pharmacal Research》 39 (9): 1193–201. doi:10.1007/s12272-016-0791-z. PMID 27387321. S2CID 13577563. 
10. Lomenick B, Olsen RW, Huang J (January 2011). “Identification of direct protein targets of small molecules”. 《ACS Chemical Biology》 6 (1): 34–46. doi:10.1021/cb100294v. PMC 3031183. PMID 21077692. 
11. Jung HJ, Kwon HJ (2015). “Target deconvolution of bioactive small molecules: the heart of chemical biology and drug discovery”. 《Archives of Pharmacal Research》 38 (9): 1627–41. doi:10.1007/s12272-015-0618-3. PMID 26040984. S2CID 2399601. 
12. Moffat JG, Vincent F, Lee JA, Eder J, Prunotto M (2017). “Opportunities and challenges in phenotypic drug discovery: an industry perspective”. 《Nature Reviews. Drug Discovery》 16 (8): 531–543. doi:10.1038/nrd.2017.111. PMID 28685762. S2CID 6180139. Novelty of target and MoA [Mechanism of Action] is the second major potential advantage of PDD [Phenotypic Drug Discovery]. In addition to identifying novel targets, PDD can contribute to improvements over existing therapies by identifying novel physiology for a known target, exploring 'undrugged' targets that belong to well known drug target classes or discovering novel MoAs, including new ways of interfering with difficult-to-drug targets. 
13. Gunnarsson L, Jauhiainen A, Kristiansson E, Nerman O, Larsson DG (August 2008). “Evolutionary conservation of human drug targets in organisms used for environmental risk assessments”. 《Environmental Science & Technology》 42 (15): 5807–5813. Bibcode:2008EnST...42.5807G. doi:10.1021/es8005173. PMID 18754513. 
14. Larsson DG, Adolfsson-Erici M, Parkkonen J, Pettersson M, Berg AM, Olsson PE, Förlin L (April 1999). “Ethinyloestradiol — an undesired fish contraceptive?”. 《Aquatic Toxicology》 45 (2–3): 91–97. doi:10.1016/S0166-445X(98)00112-X. 
15. Ankley GT, Brooks BW, Huggett DB, Sumpter JP (2007). “Repeating history: pharmaceuticals in the environment”. 《Environmental Science & Technology》 41 (24): 8211–7. Bibcode:2007EnST...41.8211A. doi:10.1021/es072658j. PMID 18200843. 
16. Kostich MS, Lazorchak JM (2008). “Risks to aquatic organisms posed by human pharmaceutical use”. 《The Science of the Total Environment》 389 (2–3): 329–39. Bibcode:2008ScTEn.389..329K. doi:10.1016/j.scitotenv.2007.09.008. PMID 17936335.