아미노아실-tRNA

화살표 위에 tRNA가 있고 화살표 아래에 일반 아미노산이 있는 아미노아실-tRNA. 대부분의 tRNA 구조는 단순하고 다채로운 공-막대 모델로 표시된다. 말단 아데노신과 아미노산은 구조식으로 표시된다. 화살표는 아미노산과 tRNA 사이의 에스터 결합을 나타낸다.

아미노아실-tRNA(영어: aminoacyl-tRNA)는 아미노산이 화학적으로 결합된(하전된) tRNA이다. aa-tRNA, 하전된 tRNA(영어: charged tRNA)라고도 한다. 아미노아실-tRNA는 특정 신장인자와 함께 번역 중에 생성되는 폴리펩타이드 사슬로의 통합을 위해 아미노산을 리보솜으로 전달한다.

아미노산 단독으로는 생장하는 폴리펩타이드 사슬 내에서 펩타이드 결합을 형성하는 데 필요한 기질이 아니다. 대신, 아미노산은 각각의 아미노아실-tRNA를 형성하기 위해 tRNA로 하전되거나 아미노아실화되어야 한다.[1] 모든 아미노산에는 고유한 특정 아미노아실-tRNA 합성효소가 있으며, 이는 tRNA에 특이적인 즉, "동족(cognate)"인 tRNA와 화학적으로 결합하는 데 사용된다. tRNA와 동족 아미노산의 짝지음은 tRNA의 안티코돈과 일치하고 차례로 mRNA의 코돈과 일치하는 특정 아미노산만 단백질 합성 중에 사용하도록 하기 때문에 중요하다.

잘못된 아미노산이 폴리펩타이드 사슬에 통합되는 번역 오류를 방지하기 위해 아미노아실-tRNA 합성효소는 교정 기능을 가지도록 진화해 왔다. 이러한 메커니즘은 아미노산이 동족 tRNA와 적절하게 짝을 지을 수 있게 한다.[2] tRNA와 아실화가 잘못된 아미노산은 아미노아실-tRNA 합성효소가 가지고 있는 탈아실화 메커니즘을 통해 가수분해된다.[3]

유전 부호의 축퇴로 인해 여러 tRNA는 동일한 아미노산에 대응되지만 다른 안티코돈을 갖게 된다. 어러한 서로 다른 tRNA를 등수용 tRNA(isoacceptor tRNA)라고 한다. 특정 상황에서 비동족(non-cognate) 아미노산이 하전되어 하전이 잘못되거나 아미노아실화가 잘못된 tRNA가 생성된다. 이러한 잘못 하전된 tRNA는 잘못된 단백질 합성을 방지하기 위해 가수분해되어야 한다.

아미노아실-tRNA는 주로 단백질 합성 동안 mRNA와 폴리펩타이드 사이의 중간적인 연결자로서 기능을 하지만, 아미노아실-tRNA는 여러 다른 생합성 경로에서 기능을 갖는 것으로 밝혀졌다. 아미노아실-tRNA는 세포벽, 항생제, 지질 및 단백질 분해를 위한 생합성 경로에서 기질로 기능하는 것으로 밝혀졌다.

아미노아실-tRNA는 지질의 변형 및 항생제의 생합성에 필요한 아미노산의 공여자로서 기능할 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 미생물 생합성 유전자 클러스터는 비리보솜 펩타이드 및 기타 아미노산 함유 대사산물의 합성에서 아미노아실-tRNA를 사용할 수 있다.[4]

합성

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아미노아실-tRNA는 두 단계로 생성된다. 첫 번째 단계는 아미노아실-AMP를 형성하는 아미노산의 아데닐화이다.

아미노산 + ATP → 아미노아실-AMP + PPi

두 번째 단계는 아미노산 잔기가 tRNA로 전달되는 것이다.

아미노아실-AMP + tRNA → 아미노아실-tRNA + AMP

전체적인 순 반응식은 다음과 같다.

아미노산 + ATP + tRNA → 아미노아실-tRNA + AMP + PPi

순 반응은 피로인산(PPi)이 나중에 가수분해되기 때문에 에너지적으로 유리하다. 피로인산의 2분자의 무기 인산(Pi)으로의 가수분해 반응은 에너지적으로 매우 유리하며 다른 두 반응을 유도한다. 이러한 고도의 에너지 방출반응은 해당하는 아미노산에 대해 특이적인 아미노아실-tRNA 합성효소의 내부에서 일어난다.[5][6]

안정성 및 가수분해

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아미노아실-tRNA의 안정성에 대한 연구는 tRNA 자체의 서열과는 반대로 아실(또는 에스터) 연결이 가장 중요한 수여인자임을 보여준다. 이러한 연결은 아미노산의 카복실기를 동족 tRNA의 말단 3'-하이드록실기에 화학적으로 결합시키는 에스터 결합이다.[7] 주어진 아미노아실-tRNA의 아미노산 부분이 구조적 완전성을 제공한다는 것이 발견되었다. tRNA 부분은 대부분의 경우 아미노산이 생장하는 폴리펩타이드 사슬에 통합되는 방법과 시기를 결정한다.[8]

다른 아미노아실-tRNA는 아미노산과 tRNA 사이의 에스터 결합의 가수분해에 대해 다양한 유사 1차 속도 상수를 가지고 있다.[9] 이것은 주로 입체 효과 때문이다. 입체 장애는 에스터 카보닐에 대한 분자 간 공격을 억제하는 데 도움이 되는 아미노산의 특정 곁사슬에 의해 제공된다. 이러한 분자 간 공격은 에스터 결합을 가수분해하는 역할을 한다.

가지사슬 아미노산 및 지방족 아미노산(발린 및 아이소류신)은 합성시 가장 안정적인 아미노아실-tRNA를 생성하는 것으로 입증되었으며, 가수분해 안정성이 낮은 것(예: 프롤린)보다 현저하게 긴 반감기를 가지고 있다. 발린 및 아이소류신의 입체 장애는 곁사슬의 β-탄소에 있는 메틸기로 인한 것이다. 전반적으로 결합된 아미노산의 화학적 성질은 아미노아실-tRNA의 안정성을 결정하는 역할을 한다.[10]

나트륨, 칼륨 및 마그네슘 염으로 인해 증가된 이온 강도는 아미노아실-tRNA의 아실 결합을 불안정하게 하는 것으로 나타났다. 증가된 pH는 또한 결합을 불안정하게 만들고 아미노산의 α-탄소의 아미노기의 이온화를 변화시킨다. 하전된 아미노기는 유도 효과를 통해 아미노아실-tRNA 결합을 불안정하게 할 수 있다.[11] 신장인자인 EF-Tu는 약한 아실 결합이 가수분해되는 것을 방지하여 결합을 안정화시키는 것으로 나타났다.[12]

에스터 결합의 실제 안정성은 생리학적 pH 및 이온 농도에서 체내 가수분해에 대한 아미노아실-tRNA의 민감성에 영향을 미친다. 아미노아실화 과정이 안정한 아미노아실-tRNA 분자를 생성하여 폴리펩타이드 합성의 가속화 및 생산성을 제공하는 것이 열역학적으로 유리하다.[13]

약물 표적화

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테트라사이클린과 같은 특정 항생제는 아미노아실-tRNA가 원핵생물의 리보솜 소단위체에 결합하는 것을 방지한다. 테트라사이클린은 번역 동안 원핵생물의 리보솜의 A 부위 내에서 아미노아실-tRNA의 부착을 억제하는 것으로 알려져 있다. 테트라사이클린은 광범위한 항생제로 간주된다. 이들 약물은 그람양성세균, 그람음성세균 및 기타 비정형 미생물의 생장을 억제하는 능력을 나타낸다.

또한, TetM 단백질(P21598)은 일반적으로 그러한 작용을 억제하는 테트라사이클린으로 집중되어 있음에도 불구하고 아미노아실-tRNA 분자가 리보솜의 A 부위에 결합하도록 하는 것으로 밝혀졌다. TetM 단백질은 리보솜에 의존하는 GTP가수분해효소 활성을 나타내는 리보솜 보호 단백질로 간주된다. 연구에 따르면 TetM 단백질이 있으면 테트라사이클린이 리보솜에서 방출된다. 따라서 이것은 더 이상 테트라사이클린 분자에 의해 배제되지 않기 때문에 리보솜의 A 부위에 아미노아실-tRNA 결합을 허용한다.[14] TetO는 TetM과 75% 유사하며 둘 다 EF-G와 약 45% 유사하다. 대장균 리보솜과 복합체의 TetM의 구조가 해결되었다.[15]

같이 보기

[편집]

각주

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  1. ↑ Peacock JR, Walvoord RR, Chang AY, Kozlowski MC, Gamper H, Hou YM (June 2014). “Amino acid-dependent stability of the acyl linkage in aminoacyl-tRNA”. 《RNA》 20 (6): 758–64. doi:10.1261/rna.044123.113. PMC 4024630. PMID 24751649. 
  2. ↑ Kelly P, Ibba M (January 2018). “Aminoacyl-tRNA Quality Control Provides a Speedy Solution to Discriminate Right from Wrong”. 《Journal of Molecular Biology》 430 (1): 17–19. doi:10.1016/j.jmb.2017.10.025. PMID 29111345. 
  3. ↑ Francklyn CS, Mullen P (April 2019). “Progress and challenges in aminoacyl-tRNA synthetase-based therapeutics”. 《The Journal of Biological Chemistry》 294 (14): 5365–5385. doi:10.1074/jbc.REV118.002956. PMC 6462538. PMID 30670594. 
  4. ↑ Ulrich EC, van der Donk WA (December 2016). “Cameo appearances of aminoacyl-tRNA in natural product biosynthesis”. 《Current Opinion in Chemical Biology》 35: 29–36. doi:10.1016/j.cbpa.2016.08.018. PMC 5161580. PMID 27599269. 
  5. ↑ Swanson R, Hoben P, Sumner-Smith M, Uemura H, Watson L, Söll D (December 1988). “Accuracy of in vivo aminoacylation requires proper balance of tRNA and aminoacyl-tRNA synthetase”. 《Science》 242 (4885): 1548–51. Bibcode:1988Sci...242.1548S. doi:10.1126/science.3144042. PMID 3144042. 
  6. ↑ McClain WH (November 1993). “Rules that govern tRNA identity in protein synthesis”. 《Journal of Molecular Biology》 234 (2): 257–80. doi:10.1006/jmbi.1993.1582. PMID 8230212. 
  7. ↑ Kelly P, Ibba M (January 2018). “Aminoacyl-tRNA Quality Control Provides a Speedy Solution to Discriminate Right from Wrong”. 《Journal of Molecular Biology》 430 (1): 17–19. doi:10.1016/j.jmb.2017.10.025. PMID 29111345. 
  8. ↑ Francklyn CS, Mullen P (April 2019). “Progress and challenges in aminoacyl-tRNA synthetase-based therapeutics”. 《The Journal of Biological Chemistry》 294 (14): 5365–5385. doi:10.1074/jbc.REV118.002956. PMC 6462538. PMID 30670594. 
  9. ↑ Hentzen D, Mandel P, Garel JP (October 1972). “Relation between aminoacyl-tRNA stability and the fixed amino acid”. 《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Nucleic Acids and Protein Synthesis》 281 (2): 228–32. doi:10.1016/0005-2787(72)90174-8. PMID 4629424. 
  10. ↑ Kelly P, Ibba M (January 2018). “Aminoacyl-tRNA Quality Control Provides a Speedy Solution to Discriminate Right from Wrong”. 《Journal of Molecular Biology》 430 (1): 17–19. doi:10.1016/j.jmb.2017.10.025. PMID 29111345. 
  11. ↑ Schuber F, Pinck M (May 1974). “On the chemical reactivity of aminoacyl-tRNA ester bond. I. Influence of pH and nature of the acyl group on the rate of hydrolysis”. 《Biochimie》 56 (3): 383–90. doi:10.1016/S0300-9084(74)80146-X. PMID 4853442. 
  12. ↑ Peacock JR, Walvoord RR, Chang AY, Kozlowski MC, Gamper H, Hou YM (June 2014). “Amino acid-dependent stability of the acyl linkage in aminoacyl-tRNA”. 《RNA》 20 (6): 758–64. doi:10.1261/rna.044123.113. PMC 4024630. PMID 24751649. 
  13. ↑ Peacock JR, Walvoord RR, Chang AY, Kozlowski MC, Gamper H, Hou YM (June 2014). “Amino acid-dependent stability of the acyl linkage in aminoacyl-tRNA”. 《RNA》 20 (6): 758–64. doi:10.1261/rna.044123.113. PMC 4024630. PMID 24751649. 
  14. ↑ Chopra I, Roberts M (June 2001). “Tetracycline antibiotics: mode of action, applications, molecular biology, and epidemiology of bacterial resistance”. 《Microbiology and Molecular Biology Reviews》 65 (2): 232–60 ; second page, table of contents. doi:10.1128/MMBR.65.2.232-260.2001. PMC 99026. PMID 11381101. 
  15. ↑ Arenz, S; Nguyen, F; Beckmann, R; Wilson, DN (2015년 4월 28일). “Cryo-EM structure of the tetracycline resistance protein TetM in complex with a translating ribosome at 3.9-Å resolution.”. 《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》 112 (17): 5401–6. Bibcode:2015PNAS..112.5401A. doi:10.1073/pnas.1501775112. PMC 4418892. PMID 25870267.