캐스페이스 1

캐스페이스 1(영어: caspase 1, CASP1)/인터루킨 1 전환 효소(ICE)는 진화적으로 보존된 효소로 염증성 사이토카인인 인터루킨 1β 및 인터루킨 18의 전구체와 파이롭토시스 유도 인자 가스더민 D와 같은 다른 단백질을 활성 성숙 펩타이드로 분해하는 역할을 한다.[1][2][3] 또한 염증 반응 개시자로서 세포성 면역에서 중심적인 역할을 한다. 일단 인플라마좀 복합체 형성을 통해 활성화되면 절단을 통해 전염증성 반응을 시작하여 두 가지 염증성 사이토카인인 인터루킨 1β (IL-1β), 인터루킨 18 (IL-18)과 세포 예정사 과정 중 하나인 파이롭토시스를 활성화한다.[4] 캐스페이스 1에 의해 활성화된 두 개의 염증성 사이토카인은 세포에서 배출되어 이웃 세포에서 염증 반응을 유도한다.[5]

세포 발현

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캐스페이스 1은 동물계의 많은 진핵생물에서 진화적으로 보존되어 있다. 염증성 면역 반응에서의 역할로 인해 간, 신장, 비장 및 혈액(호중구)과 같은 면역 기관에서 높게 발현된다.[6][7] 감염 후 염증 반응은 반응을 증폭시키는 양성 피드백 메커니즘에 의해 캐스페이스 1의 발현을 증가시킨다.[7]

구조

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캐스페이스 1은 활성 효소의 일부가 되는 20kDa (p20) 및 10kDa (p10) 소단위로 절단될 수 있는 지모겐으로 생산된다. 활성 캐스페이스 1에는 p20과 p10의 두 이종이량체가 포함되어 있다. 여기에는 p20 및 p10 소단위[8]와 비촉매성 캐스페이스 활성 및 모집 도메인 (Caspase Activation and Recruitment Domain, CARD)에 걸쳐 있는 활성 부위가 있는 촉매 도메인이 포함되어 있다. 인플라마좀 형성에서 CARD-CARD 상호작용을 통해 ASC (Apoptosis-Associated Speck-like Protein Containing a CARD) 및 NLR (Nod-Like Receptor) 계열 CARD Domain-Containing Protein 4(NLRC4)와 같은 다른 CARD 함유 단백질과 상호작용한다.[3][9]

조절

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10 kDa (파란색) 및 20 kDa(녹색) 하위 단위가 강조 표시된 비활성 캐스페이스 1
인플라마좀의 구조. 구조의 중심은 촉매 영역이고 바깥쪽 다리는 감각 영역이다.

활성화

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CARD-CARD 상호 작용 매개 링 형성

생리학적으로 비활성인 지모겐 형태인 캐스페이스 1은 p10 및 p20 서브 유닛으로의 자가 단백 분해에 의해 인플라마좀 복합체로 조립될 때 자동 활성화된다.[10][11] 인플라마좀 복합체는 NLR 계열 및 수용체와 같은 AIM-1과 같은 신호 특이적 센서 단백질의 삼합체, ASC와 같은 어댑터 단백질 및 캐스페이스로 구성된 고리 복합체이다. 신호 단백질이 NLRP1 및 NLRC4와 같이 자체 CARD를 포함하는 일부 경우에는 CARD-CARD 상호 작용이 직접적이며 이는 복합체에 어댑터 단백질이 없음을 의미한다. 다양한 센서 및 어댑터 단백질이 있으며, 이들의 다양한 조합은 특정 신호에 대한 인플라마좀의 반응을 부여한다. 이를 통해 세포는 받은 위험 신호의 심각도에 따라 다양한 수준의 염증 반응을 나타낼 수 있다.[12][13]

억제

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CARD only 단백질(COP)은 이름에서 알 수 있듯이 비촉매 CARD만 포함하는 단백질이다. 인플라마좀 형성에서 CARD-CARD 상호 작용의 중요성으로 인해 많은 COP가 캐스페이스 활성화의 억제제로 알려져 있다. 캐스페이스 1의 경우 ICEBERG, COP1 (ICE/Pseudo-ICE) 및 INCA (Inhibitory Card)와 같은 특정 COP에 대한 유전자는 모두 해당 위치 근처에서 발견되므로 유전자 복제 이벤트 및 후속 삭제에서 발생한 것으로 생각된다. 이들은 모두 CARD-CARD 상호작용을 사용하여 인플라마좀과 상호작용하지만, 억제 기능을 수행하는 방식과 그렇게 하는 효과가 다르다.[11][14][15]

예를 들어, ICEBERG는 캐스페이스 1 필라멘트의 형성을 핵화하여 필라멘트에 통합되지만 인플라마좀의 활성화를 억제하는 능력이 부족하다. 대신, 캐스페이스 1과 다른 중요한 CARD 포함 단백질의 상호 작용을 방해하여 캐스페이스 1 활성화를 억제하는 것으로 생각된다.[11][14][15]

반면에 INCA는 캐스페이스 1 CARD 올리고머를 캡핑하여 인플라마좀 조립을 직접 차단하여 인플라마좀 필라멘트로의 추가 중합을 차단한다.[14][15][16][9]

유사하게, 일부 POP (Pyrin only protein)는 PYD 상호작용에 결합하고 이를 차단함으로써 인플라마좀 활성화를 억제함으로써 캐스페이스 1 활성화를 조절하는 것으로 알려져 있다.[15][17]

억제제

기능

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단백질 분해 절단

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활성화된 캐스페이스 1은 프로 IL-1β 및 프로 IL-18을 단백질 분해하여 활성 형태인 IL-1β 및 IL-18로 분해한다. 활성 사이토카인은 하류 염증 반응을 유도한다. 또한 가스더민 D를 활성 형태로 분해하여 파이롭토시스를 유도한다.[9]

염증 반응

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일단 성숙되면 사이토카인은 항염증성 반응을 유도할 뿐만 아니라 항바이러스 유전자의 발현을 활성화하기 위해 다운스트림 신호 이벤트를 시작한다. 반응의 속도, 특이성 및 유형은 수신된 신호와 이를 수신한 센서 단백질에 따라 다르다. 인플라마좀이 받을 수 있는 신호에는 바이러스 이중 가닥 RNA, 요소, 유리기 및 세포 위험과 관련된 기타 신호, 심지어 다른 면역 반응 경로의 부산물도 포함된다.[20]

성숙한 사이토카인 자체는 내막계로 들어가는 데 필요한 정렬 서열을 포함하지 않으므로 기존의 방법으로 세포에서 배설되지 않는다. 그러나, 이러한 전염증성 사이토카인의 방출은 파이롭토시스를 통한 세포 파열에 의존하지 않고 실제로 활성 과정이라는 이론이 있다. 이 가설에 대한 증거와 반대 증거가 모두 존재한다. 많은 세포 유형에서 파이롭토시스의 징후가 전혀 없음에도 불구하고 사이토카인이 분비된다는 사실은 이 가설을 뒷받침한다.[13][21] 그러나 일부 실험에서는 가스더민 D 비기능성 돌연변이가 여전히 사이토카인의 정상적인 절단을 가지고 있지만 분비 능력이 부족하다는 것을 보여준다.[22]

파이롭토시스 반응

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염증 반응에 이어 활성화된 캐스페이스 1은 수신된 신호와 이를 수신한 특정 인플라마좀 센서 도메인 단백질에 따라 용해 형태의 세포자살인 파이롭토시스를 유도할 수 있다. 완전한 염증 반응에 파이롭토시스가 필요할 수도 있고 필요하지 않을 수도 있지만, 파이롭토시스가 발생하기 전에 염증 반응이 완전히 필요하다.[13] 파이롭토시스를 유도하기 위해 캐스페이스 1은 가스더민 D를 원형질막에 구멍을 형성하는 조각으로 절단한다. 삼투압의 결과로 이러한 구멍은 체액의 유입을 촉진하여 세포 용해 및 사멸을 초래한다.[23]

기타 역할

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또한 캐스페이스 1 괴사를 유발하는 것으로 나타났으며 다양한 발달 단계에서도 기능할 수 있다. 쥐에서 유사한 단백질에 대한 연구는 헌팅턴병의 병인에서 역할을 제안한다. 유전자의 선택적 스플라이싱은 별개의 이소형을 인코딩하는 5개의 전사 변이체를 생성한다.[24] 최근 연구는 캐스페이스 1이 CD4 T 세포 사멸과 HIV에 의한 염증을 촉진하는 것과 관련이 있으며, 이는 HIV 질병이 AIDS로 진행하는 것을 촉진하는 두 가지 특징적인 사건이 있다고 말한다.[25][26][27][28][29]

같이 보기

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참고

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각주

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  1. ↑ “A novel heterodimeric cysteine protease is required for interleukin-1 beta processing in monocytes”. 《Nature》 356 (6372): 768–74. April 1992. Bibcode:1992Natur.356..768T. doi:10.1038/356768a0. PMID 1574116. 
  2. ↑ “Molecular cloning of the interleukin-1 beta converting enzyme”. 《Science》 256 (5053): 97–100. April 1992. Bibcode:1992Sci...256...97C. doi:10.1126/science.1373520. PMID 1373520. 
  3. ↑ 가 나 “Differential activation of the inflammasome by caspase-1 adaptors ASC and Ipaf”. 《Nature》 430 (6996): 213–8. July 2004. Bibcode:2004Natur.430..213M. doi:10.1038/nature02664. PMID 15190255. 
  4. ↑ “Gasdermin D pore structure reveals preferential release of mature interleukin-1”. 《Nature》 593 (7860): 607–611. April 2021. Bibcode:2021Natur.593..607X. doi:10.1038/s41586-021-03478-3. PMC 8588876. PMID 33883744. 
  5. ↑ “Pyroptotic cell death defends against intracellular pathogens”. 《Immunological Reviews》 265 (1): 130–42. May 2015. doi:10.1111/imr.12287. PMC 4400865. PMID 25879289. 
  6. ↑ “Localization and functionality of the inflammasome in neutrophils”. 《The Journal of Biological Chemistry》 289 (8): 5320–9. February 2014. doi:10.1074/jbc.M113.505636. PMC 3931087. PMID 24398679. 
  7. ↑ 가 나 “Multifunctional murrel caspase 1, 2, 3, 8 and 9: Conservation, uniqueness and their pathogen-induced expression pattern”. 《Fish & Shellfish Immunology》 49: 493–504. February 2016. doi:10.1016/j.fsi.2016.01.008. PMID 26777895. 
  8. ↑ “Structure and mechanism of interleukin-1 beta converting enzyme”. 《Nature》 370 (6487): 270–5. July 1994. Bibcode:1994Natur.370..270W. doi:10.1038/370270a0. PMID 8035875. 
  9. ↑ 가 나 다 “Molecular basis of caspase-1 polymerization and its inhibition by a new capping mechanism”. 《Nature Structural & Molecular Biology》 23 (5): 416–25. May 2016. doi:10.1038/nsmb.3199. PMC 4856535. PMID 27043298. 
  10. ↑ “Crystal structure of procaspase-1 zymogen domain reveals insight into inflammatory caspase autoactivation”. 《The Journal of Biological Chemistry》 284 (10): 6546–53. March 2009. doi:10.1074/jbc.M806121200. PMC 2649088. PMID 19117953. 
  11. ↑ 가 나 다 “ICEBERG: a novel inhibitor of interleukin-1beta generation”. 《Cell》 103 (1): 99–111. September 2000. doi:10.1016/S0092-8674(00)00108-2. PMID 11051551. 
  12. ↑ “Imbalanced production of IL-18 and its antagonist in human diseases, and its implications for HIV-1 infection”. 《Cytokine》. Cytokines in inflammation, aging, cancer and obesity 82: 38–51. June 2016. doi:10.1016/j.cyto.2016.01.006. PMID 26898120. 
  13. ↑ 가 나 다 “The intersection of cell death and inflammasome activation”. 《Cellular and Molecular Life Sciences》 73 (11–12): 2349–67. June 2016. doi:10.1007/s00018-016-2205-2. PMID 27066895. 
  14. ↑ 가 나 다 “Regulation of IL-1beta generation by Pseudo-ICE and ICEBERG, two dominant negative caspase recruitment domain proteins”. 《Cell Death and Differentiation》 8 (6): 649–57. June 2001. doi:10.1038/sj.cdd.4400881. PMID 11536016. 
  15. ↑ 가 나 다 라 “Pyrin- and CARD-only Proteins as Regulators of NLR Functions”. 《Frontiers in Immunology》 4: 275. September 2013. doi:10.3389/fimmu.2013.00275. PMC 3775265. PMID 24062743. 
  16. ↑ “INCA, a novel human caspase recruitment domain protein that inhibits interleukin-1beta generation”. 《The Journal of Biological Chemistry》 279 (50): 51729–38. December 2004. doi:10.1074/jbc.M407891200. PMID 15383541. 
  17. ↑ “A Shope Fibroma virus PYRIN-only protein modulates the host immune response”. 《Virus Genes》 35 (3): 685–94. December 2007. doi:10.1007/s11262-007-0141-9. PMC 4257706. PMID 17676277. 
  18. ↑ “Caspase-1 inhibition alleviates cognitive impairment and neuropathology in an Alzheimer's disease mouse model”. 《Nature Communications》 9 (1): 3916. September 2018. Bibcode:2018NatCo...9.3916F. doi:10.1038/s41467-018-06449-x. PMC 6156230. PMID 30254377. 
  19. ↑ “A highly potent and selective caspase 1 inhibitor that utilizes a key 3-cyanopropanoic acid moiety”. 《ChemMedChem》 5 (5): 730–8. May 2010. doi:10.1002/cmdc.200900531. PMC 3062473. PMID 20229566. 
  20. ↑ “IL-1 receptor/Toll-like receptor signaling in infection, inflammation, stress and neurodegeneration couples hyperexcitability and seizures”. 《Brain, Behavior, and Immunity》 25 (7): 1281–9. October 2011. doi:10.1016/j.bbi.2011.03.018. PMID 21473909. 
  21. ↑ “Interleukin-1β Processing Is Dependent on a Calcium-mediated Interaction with Calmodulin”. 《The Journal of Biological Chemistry》 290 (52): 31151–61. December 2015. doi:10.1074/jbc.M115.680694. PMC 4692238. PMID 26559977. 
  22. ↑ “Gasdermin D is an executor of pyroptosis and required for interleukin-1β secretion”. 《Cell Research》 25 (12): 1285–98. December 2015. doi:10.1038/cr.2015.139. PMC 4670995. PMID 26611636. 
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  24. ↑ “Entrez Gene: CASP1 caspase 1, apoptosis-related cysteine peptidase (interleukin 1, beta, convertase)”. 
  25. ↑ “Cell death by pyroptosis drives CD4 T-cell depletion in HIV-1 infection”. 《Nature》 505 (7484): 509–14. January 2014. Bibcode:2014Natur.505..509D. doi:10.1038/nature12940. PMC 4047036. PMID 24356306. 
  26. ↑ “IFI16 DNA sensor is required for death of lymphoid CD4 T cells abortively infected with HIV”. 《Science》 343 (6169): 428–32. January 2014. Bibcode:2014Sci...343..428M. doi:10.1126/science.1243640. PMC 3976200. PMID 24356113. 
  27. ↑ “NLRP3 inflammasome induces CD4+ T cell loss in chronically HIV-1-infected patients”. 《The Journal of Clinical Investigation》 131 (6). March 2021. doi:10.1172/JCI138861. PMC 7954596. PMID 33720048. 
  28. ↑ “Activation of caspase-1 by the NLRP3 inflammasome regulates the NADPH oxidase NOX2 to control phagosome function”. 《Nature Immunology》 14 (6): 543–53. June 2013. doi:10.1038/ni.2595. PMC 3708594. PMID 23644505. 
  29. ↑ “mTORC2 Activity Disrupts Lysosome Acidification in Systemic Lupus Erythematosus by Impairing Caspase-1 Cleavage of Rab39a”. 《Journal of Immunology》 201 (2): 371–382. July 2018. doi:10.4049/jimmunol.1701712. PMC 6039264. PMID 29866702.