Lėtinė mielomonocitinė leukemija

Lėtinė mielomonocitinė leukemija
Periferiniame kraujyje nustatomas padidėjęs monocitų, granulocitų skaičius ir jaunos šių ląstelių formos - mielocitai, metamielocitai, pavieniai blastai
ICD-10	C93.1
ICD-9	205.1
ICD-O	9945/3

Lėtinė mielomonocitinė leukemija – lėtinės leukemijos forma, priskiriama mieloproliferacinėms/mielodisplastinėms ligoms, kuriai būdinga suaktyvėjusi ląstelių (ypač granulocitų ir monocitų) proliferacija, padidėjęs jų kiekis kraujyje (leukocitozė ir monocitozė) ir displazijos požymiai. Dažnai nustatomas kepenų ir blužnies padidėjimas (hepatomegalija ir splenomegalija).

Epidemiologija

Dėl skirtingų klasifikacijos sistemų ir nevisiškai aiškaus ligos apibrėžimo sunku nustatyti tikslų sergamumą. Manoma, kad sergamumas lėtine mielomonocitine leukemija yra apie 1 iš 100 000, dažniausiai liga diagnozuojama 65-75 metų amžiaus, šiek tiek dažniau serga vyrai^[1].

Priežastys

Nėra aiškios, kaip ir daugelio piktybinių ligų atveju manoma turi įtaką jonizuojančioji spinduliuotė. Kai kurie mielodisplastiniai sindromai gali transformuotis į lėtinę mielomonocitinę leukemiją.

Klasifikacija

Pagal WHO klasifikaciją išskiriami 3 lėtinės mielomonocitinės leukemijos (angl. chronic myelomonocytic leukemia, CMML) tipai

CMML-1	Blastų periferiniame kraujyje <5%, kaulų čiulpuose <10%	Išgyvenamumo mediana 19 mėnesių, transformacija į ūminę mielogeninę leukemiją: 13%
CMML-2	Blastų periferiniame kraujyje 5-19%, kaulų čiulpuose 10-19%, arba randamos Auer lazdelės	Išgyvenamumo mediana 15 mėnesių, transformacija į ūminę mielogeninę leukemiją: 29%
CMML su eozinofilija	CMML-1 arba CMML-2 su eozinofilija periferiniame kraujyje >1,5x10^9/L, nenustatoma KITD816V mutacija

Ankstesnė FAB klasifikacija išskyrė du lėtinės mielomonocitinės leukemijos tipus: mieloproliferacinį ir mielodisplastinį. Šis skirstymas šiandien praktikoje nebenaudojamas, nors leukocitų skačius, didesnis nei 13x10⁹/L susijęs su blogesne ligos prognoze ir didesne transformacijos į ūminę mielogeninę leukemiją rizika.

Simptomai

Liga diagnozuojama pagal kraujo tyrimą. Pacientai dažnai kreipiasi dėl blužnies padidėjimo (splenomegalijos), kuri sukelia skausmą kairiajame šone. Neretai yra išreikšti B simptomai. Dėl anemijos gali būti silpnumas, nuovargis, dusulys.

Diagnostika

Anamnezė ir klinikiniai simptomai diagnostikai nedaug vertingi, kadangi nespecifiniai.

Diagnostiniai kriterijai

WHO diagnostiniai kriterijai lėtinei mielomonocitinei leukemijai yra^[2]:

• Padidėjęs monocitų skaičius periferiniame kraujyje (monocitozė): >1x10⁹/L
• Nenustatoma Filadelfijos chromosoma nei BCR/ABL genas
• Nėra PDGFR-A nei PDGFR-B mutacijų (ypač svarbu jas nustatyti esant eozinofilijai)
• <20% blastų periferiniame kraujyje ir kaulų čiulpuose; blastams šiuo atvejų turi būti priskiriami ne tik mieloblastai ir monoblastai, bet ir promonocitai
• Displazija, nustatoma vienoje ar keliose ląstelių eilėse. Nesant displazijos požymių lėtinės mielomonocitinės leukemijos diagnozė galima, kai yra šie papildomi kriterijai:

Nustatoma kloninė citogenetinė ar molekulinė genetinė aberacija

Monocitozė išlieka mažiausiai 3 mėnesius be jokių kitų galimų priežasčių

Periferinis kraujas

Leukocitų skaičius dažniausiai būna padidėjęs, tačiau gali būti ir normalus, ir sumažėjęs. Ligai labai būdinga monocitozė su daug nebrandžių granulocitų formų, randamų kraujyje. Monocitų vidutinis skaičius kraujyje paprastai yra 2-5x10⁹/L^[3], mažiausiai 10% bendro leukocitų skaičiaus. Dažniausiai monocitai morfologiškai normalūs, tačiau kai kuriais atvejais gali būti pakitę, turėti atipinę branduolio formą, granules. Nebrandžių granulocitinės eilės ląstelių kraujyje randama <20%, bazofilų skaičius nepadidėjęs. Dažnai nustatoma eritrocitų anizocitozė, poikilocitozė, randami akantocitai, ašaros formos eritrocitai. Neretai pasitaiko gigantiniai trombocitai, bendras trombocitų skaičius paprastai būna normalus arba sumažėjęs. Neutrofilai dažniausiai su displazijos požymiais: branduolių hipersegmentacija, hiposegmentacija, hipergranuliacija.

Kaulų čiulpai

Hiperceliuliniai kaulų čiulpai su displazijos požymiais, dažniausiai visose trijose ląstelių eilėse. Daug monocitinės kilmės ląstelių. Megakariopoezės displazija pasireiškia megakariocitų branduolių anomalijomis, mikrokariocitais. blastų skaičius yra iki 20%, svarbu blastams priskirti promonocitus. Blastuose esančios Auer lazdelės nepaneigia lėtinės mielomonocitinės leukemijos diagnozės.

Tėkmės citometrija

Teigiami žymenys: CD33, CD13, dažnai CD14 (parodo monocitų nesubrendimo laipsnį), CD68, CD64, CD56

Citogenetika ir molekulinė genetika

Kloninės citogenetinės aberacijos nustatomos 20-40% atvejų, tačiau jos nėra būdingos vien tik lėtinei mielomonocitinei leukemijai. Dažniausiai randama 8 chromosomos trisomija ir 7 monosomija^[4]. Neretai nustatomos RAS mutacijos, CEBPA, NPM1, RUNX1 mutacijos.

Gydymas

Esant neišreikštiems simptomams ir nedaug pažengusiai ligai pakanka intensyvaus stebėjimo. Dažniausiai taikomas simptominis gydymas: esant anemijai - kraujo transfuzija, gali būti skiriamas eritropoetinas. Klinikiniuose tyrimuose šiuo metu analizuojamas azacitidino efektyvumas^[5]. Esant išreikštai leukocitozei, efektyvus gydymas hidroksikarbamidu. Vienintelė galimybė šiuo metu visiškai išgydyti šią ligą yra kamieninių kraujo ląstelių transplantacija, tačiau šis metodas praktikoje gali būti taikomas tik pavieniams ligoniams^[6]

Šaltiniai

1. Cazolla et al. Myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:264-72. doi: 10.1182/asheducation-2011.1.264. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22160044
2. Swerdlow et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues
3. Hirschmann et al. Wintrobe, Maxwell Myer (2007). Wintrobe's atlas of clinical hematology. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams&Wilkins
4. Fuchs et al. Manual Haematologie 2013, NORA Verlag, 2013
5. McCormack et al. Epigenetic approaches in the treatment of myelodysplastic syndromes: clinical utility of azacitidine. Onco Targets Ther. 2010 Sep 7;3:157-65. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20856790
6. Bacher et al. Recent advances in diagnosis, molecular pathology and therapy of chronic myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol. 2011 Apr;153(2):149-67. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08631.x. Epub 2011 Mar 9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21401573