Меланокортин

Меланокортините се фамилија на невропептидни хормони кои се лиганди на рецепторите на меланокортин.[1] Меланокортин системот се состои од меланокортин рецептори, лиганди и дополнителни протеини. Гените на меланокортин системот се наоѓаат во хордатите.[2] Меланокортините првично биле именувани така бидејќи нивната најрана позната функција била во меланогенезата. Сега е познато дека системот на меланокортин регулира различни функции низ телото, вклучувајќи инфламаторен одговор, фиброза, меланогенеза, стероидогенеза, енергетска хомеостаза, сексуална функција и функција на егзокрините жлезди.[3][4][1]

Постојат четири ендогени меланокортин агонисти кои се добиени од пост-транскрипциска обработка на прекурсорната молекула проопиомеланокортин (POMC) (Слика 1).[5] Тие се адренокортикотропен хормон (ACTH), а-меланоцитен стимулирачки хормон (MSH), b-MSH и g-MSH. Покрај агонистите кои ги активираат рецепторите за меланокортин, постојат два антагонисти кои ја инхибираат активноста на рецепторот, Агоути и протеинот поврзан со Агоути (Agrp). И на крај, лигандот β-дефензин 3 делува како неутрален антагонист на меланокортин рецепторот.[6]

Рецептори

[уреди | уреди извор]

5-те рецептори за меланокортин се седум-трансмембрански рецептори поврзани со Г-протеин со различни афинитети на лиганди, изразување на типот на ткиво и клетка и функции надолу (Слика 2).[7] MC1R се изразува на меланоцити, макрофаги, епителни клетки, ендотелијални клетки, фибробласти, моноцити и бројни други имунолошки клетки, но е присутен и во мозокот, тестисите и цревата.[8] Главните функции се во меланогенезата и антиинфламаторното сигнализирање.[9] MC2R се изразува во надбубрежниот кортекс и адипоцитите и ја промовира стероидогенезата.[10] MC3R и MC4R прво се изразуваат во мозокот и ја регулираат енергетската хомеостаза.[1] MC3R е дополнително вклучен во имуномодулација додека MC4R има улога во сексуалната функција.[11][12] MC5R е високо изразен во кожата и надбубрежните жлезди и има улога во егзокрината функција.[13] MC2R се активира исклучиво од ACTH, додека другите 4 рецептори може да се активираат со ACTH, a-MSH, b-MSH и g-MSH, иако сврзувачките афинитети се разликуваат. За сите меланокортински рецептори, врзувањето на агонистички лиганд го активира рецепторот, што доведува до дисоцијација на протеинот G и активирање на ензимот аденил циклаза. Аденил циклазата потоа го расцепува АТP за да го генерира вториот гласник цикличен AMP (cAMP), кој пак активира повеќе низводни патишта.

Постојат два познати придружни протеини кои припаѓаат на системот на меланокортин кои ја модулираат функцијата на рецепторите. Тоа се помошниот протеин на меланокортин-2-рецептор (MRAP) и MRAP2.[14]

Терапевтска употреба

[уреди | уреди извор]

Одобрен од ФДА

Во 2019 година, ФДА го одобрил првиот лек кој таргетира рецептори за меланокортин, Вилиси (Бремеланотид), развиен од Palatin Technologies, Inc. Системот на меланокортин е во голема мера неистражен во развојот на лекови, но неодамнешните одобренија, неговата новина и широко распространета примена преку индикации го довеле до границата на новите откритија во медицината. Од одобрувањето на Вилиси, повеќе компании иницирале програми за откривање лекови насочени кон системот на меланокортин. Бремеланотид (Вилиси) е одобрен за третман на стекнато, генерализирано нарушување на хипоактивно сексуална желба (HSDD) кај жени во пременопауза.[15] На нивоа на терапевтски дози, ги активира MC1R и MC4R.[16]

Сетмеланотид (Имциври) е MC4R агонист одобрен за хронично управување со тежината кај пациенти со генетска дебелина.[17][18]

Афамеланотид (Сценесе) е MC1R агонист одобрен за пациенти со еритропоетска протопорфирија за зголемување на изложеноста на светлина без болка.[19]

Клинички испитувања

PL9643, офталмолошки раствор, се тестира во третата фаза клинички испитувања за да се утврди безбедноста и ефикасноста кај пациенти со суво око.[20] PL9643 ги активира MC1R, MC3R, MC4R и MC5R. Завршените студии од втората фаза имаат покажано позитивни резултати за лекување на болеста на суво око.[21]

Дерсимелагон (MT-7117) е орално администриран MC1R агонист кој се тестира во трета фаза клинички испитувања за да се оцени безбедноста и подносливоста кај пациенти со еритропоетска протопорфирија или Х-поврзана протопорфирија.[22]

Резомелагон (AP1189) е орално администриран MC1R и MC3R агонист кој се тестира во три фазен, второ клинички испит за проучување на безбедноста и ефикасноста кај пациенти со ревматоиден артритис и идиопатска мембранозна нефропатија.[23][24][25]

Функција

[уреди | уреди извор]

Системот на меланокортин е една од алатките на телото на цицачите за регулирање на внесот на храна на начин на притискање.[26] Единствените неврони за кои се знае дека ослободуваат меланокортини се наоѓаат во лачното јадро на хипоталамусот. Сепак, меланокортините се произведувани и од кератиноцитите како одговор на изложеноста на УВ. Според тоа, постои подпопулација наречена POMC неврони и една наречена неврони AgRP.[27] Кога POMC невроните ослободуваат α-MSH, апетитот се намалува. Од друга страна, кога AgRP невроните ослободуваат AgRP, апетитот се стимулира.

Лептинот, хормонот за зголемена енергија и грелинот, хормонот на гладот, се регулатори на меланокортин системот во мозокот.[27] Овие хормони, исто така, го регулираат ослободувањето на пептиди, освен меланокортините. Нарушувањето на патеката лептин-меланокортин може да доведе до рана дебелеење, како и разни метаболички нарушувања и потисната имунолошка функција.[28]

Наводи

[уреди | уреди извор]
  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 Ericson, M.D., et al., Bench-top to clinical therapies: A review of melanocortin ligands from 1954 to 2016. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis, 2017. 1863(10 Pt A): p. 2414-2435.
  2. ↑ Cortes, R., et al., Evolution of the melanocortin system. Gen Comp Endocrinol, 2014. 209: p. 3-10.
  3. ↑ Chen, W., et al., Exocrine gland dysfunction in MC5-R-deficient mice: evidence for coordinated regulation of exocrine gland function by melanocortin peptides. Cell, 1997. 91(6): p. 789-98.
  4. ↑ Wang, W., et al., Melanocortin Regulation of Inflammation. Front Endocrinol (Lausanne), 2019. 10: p. 683.
  5. ↑ Arnason, B.G., et al., Mechanisms of action of adrenocorticotropic hormone and other melanocortins relevant to the clinical management of patients with multiple sclerosis. Mult Scler, 2013. 19(2): p. 130-6.
  6. ↑ Nix, M.A., et al., Molecular and functional analysis of human beta-defensin 3 action at melanocortin receptors. Chem Biol, 2013. 20(6): p. 784-95.
  7. ↑ Butler, A.A., et al., A Life without Hunger: The Ups (and Downs) to Modulating Melanocortin-3 Receptor Signaling. Front Neurosci, 2017. 11: p. 128.
  8. ↑ Salazar-Onfray, F., et al., Tissue distribution and differential expression of melanocortin 1 receptor, a malignant melanoma marker. Br J Cancer, 2002. 87(4): p. 414-22.
  9. ↑ Wolf Horrell, E.M., M.C. Boulanger, and J.A. D'Orazio, Melanocortin 1 Receptor: Structure, Function, and Regulation. Front Genet, 2016. 7: p. 95.
  10. ↑ Fridmanis, D., A. Roga, and J. Klovins, ACTH Receptor (MC2R) Specificity: What Do We Know About Underlying Molecular Mechanisms? Front Endocrinol (Lausanne), 2017. 8: p. 13.
  11. ↑ Catania, A., et al., Targeting melanocortin receptors as a novel strategy to control inflammation. Pharmacol Rev, 2004. 56(1): p. 1-29.
  12. ↑ Martin, W.J. and D.E. MacIntyre, Melanocortin receptors and erectile function. Eur Urol, 2004. 45(6): p. 706-13.
  13. ↑ Hatta, N., et al., Expression, candidate gene, and population studies of the melanocortin 5 receptor. J Invest Dermatol, 2001. 116(4): p. 564-70.
  14. ↑ Chan, L.F., et al., MRAP and MRAP2 are bidirectional regulators of the melanocortin receptor family. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009. 106(15): p. 6146-51.
  15. ↑ Administration, U.F.a.D. FDA approves new treatment for hypoactive sexual desire disorder in premenopausal women. 2019; Available from: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-treatment-hypoactive-sexual-desire-disorder-premenopausal-women#:~:text=FDA%20approves%20new%20treatment%20for%20hypoactive%20sexual%20desire%20disorder%20in%20premenopausal%20women,-Share&text=The%20U.S.%20Food%20and%20Drug,(HSDD)%20in%20premenopausal%20women.
  16. ↑ Administration, U.F.a.D. Vyleesi prescribing information. 2019; Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/210557s000lbl.pdf.
  17. ↑ Administration, U.F.a.D. FDA approves first treatment for weight management for people with certain rare genetic conditions. 2020; Available from: https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-first-treatment-weight-management-people-certain-rare-genetic-conditions#:~:text=%5B11%2F27%2F2020%5D,POMC)%20deficiency%2C%20proprotein%20subtilisin%2F.
  18. ↑ Markham, A., Setmelanotide: First Approval. Drugs, 2021. 81(3): p. 397-403.
  19. ↑ Administration, U.F.a.D. FDA approves first treatment to increase pain-free light exposure in patients with a rare disorder. 2019; Available from: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-increase-pain-free-light-exposure-patients-rare-disorder.
  20. ↑ Administration, U.F.a.D. A Phase 3, Multi-Center Study Evaluating PL9643 in Patients With Dry Eye (MELODY-1). 2022; Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05201170?term=palatin&draw=2&rank=1.
  21. ↑ Administration, U.F.a.D. Efficacy and Safety of PL9643 Ophthalmic Solution in Subjects With Dry Eye. 2020; Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04268069?term=palatin&draw=2&rank=9.
  22. ↑ Administration, U.F.a.D. Extension Study to Evaluate Safety and Tolerability of Oral Dersimelagon (MT-7117) in Subjects With Erythropoietic Protoporphyria (EPP) or X-Linked Protoporphyria (XLP). 2021; Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05005975?term=mt-7117&draw=2&rank=9.
  23. ↑ Administration, U.F.a.D. A Study of the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Efficacy of Treatment With AP1189 in Patients With iMN. 2020; Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04456816?term=ap1189&draw=2&rank=2.
  24. ↑ Administration, U.F.a.D. A Safety & Efficacy Study of Treatment With AP1189 in Rheumatoid Arthritis Patients naïve to DMARD Treatment (EXPAND); Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05516979
  25. ↑ Administration, U.F.a.D. A Dose-range Study of the Safety and Efficacy of Treatment in Adult Rheumatoid Arthritis Patients With an Inadequate Response to Methotrexate (RESOLVE); Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05604885
  26. ↑ „Leptin signaling and leptin resistance“. Frontiers of Medicine. 7 (2): 207–22. June 2013. doi:10.1007/s11684-013-0263-5. PMC 4069066. PMID 23580174.
  27. ↑ 27,0 27,1 „The role of leptin and ghrelin in the regulation of food intake and body weight in humans: a review“. Obesity Reviews. 8 (1): 21–34. January 2007. doi:10.1111/j.1467-789x.2006.00270.x. PMID 17212793.
  28. ↑ „Estimated prevalence of potentially damaging variants in the leptin gene“. Molecular and Cellular Pediatrics. 4 (1): 10. November 2017. doi:10.1186/s40348-017-0074-x. PMC 5670095. PMID 29101506.

Надворешни врски

[уреди | уреди извор]
  • Меланокортини во насловите на медицински предмети на Националната медицинска библиотека на САД (MeSH)