Kompleks oksoglutarat dehidrogenase

oksoglutarat dehidrogenase
Pengenal pasti
Nombor EC1.2.4.2
Nombor CAS9031-02-1
Pangkalan data
IntEnzLihat IntEnz
BRENDAEntri BRENDA
ExPASyLihat NiceZyme
KEGGEntri KEGG
MetaCycLaluan metabolik
PRIAMProfil
Struktur PDBRCSB PDB
PDBj
PDBe
PDBsum
Ontologi genAmiGO / EGO

Kompleks oksoglutarat dehidrogenase (OGDC) atau kompleks α-ketoglutarat dehidrogenase ialah kompleks enzim yang paling dikenali kerana peranannya dalam kitaran asid sitrik.

Unit

[sunting | sunting sumber]

Sama seperti kompleks piruvat dehidrogenase (PDC), enzim ini membentuk kompleks yang terdiri daripada tiga komponen:

Unit Nombor EC Nama Gen Kofaktor
E1 EC 1.2.4.2 oksoglutarat dehidrogenase OGDH tiamina pirofosfat (TPP)
E2 EC 2.3.1.61 dihidrolipoil suksiniltransferase DLST asid lipoik, koenzim A
E3 EC 1.8.1.4 dihidrolipoil dehidrogenase DLD FAD, NAD
Mekanisme OGDH E1-TPP melibatkan pembentukan perantaraan karbion yang stabil.

Tiga kelas kompleks multienzim ini telah dicirikan: satu khusus untuk piruvat, satu khusus kedua untuk 2-oksoglutarat, dan satu lagi yang khusus kepada asid α-keto rantai bercabang. Kompleks oksoglutarat dehidrogenase mempunyai struktur subunit yang sama dan dengan itu menggunakan koenzim yang sama seperti kompleks piruvat dehidrogenase dan kompleks dehidrogenase asid alfa-keto rantai bercabang (TTP, CoA, lipoat, FAD dan NAD). Hanya subunit E3 dikongsi bersama antara ketiga-tiga enzim.[1]

Ciri-ciri

[sunting | sunting sumber]

Laluan metabolisme

[sunting | sunting sumber]

Enzim ini mengambil bahagian dalam tiga laluan berbeza:

Kitaran asid sitrik

[sunting | sunting sumber]

Tindak balas

[sunting | sunting sumber]

Tindak balas yang dimangkin oleh enzim ini dalam kitaran asid sitrik ialah:

α-Ketoglutarat + NAD+ + KoA → Suksinil CoA + CO2 + NADH
Oksoglutarat dehidrogenase (α-Ketoglutarat dehidrogenase)

Reaksi ini berlaku dalam tiga langkah:

ΔG°' tindak balas ini ialah -7.2 kcal mol−1. Tenaga yang diperlukan untuk pengoksidaan ini dipelihara dalam pembentukan ikatan tioester suksinil KoA.

Kawal atur

[sunting | sunting sumber]

Oksoglutarat dehidrogenase ialah titik kawalan utama dalam kitaran asid sitrik. Ia dihalang oleh produknya, suksinil KoA dan NADH. Cas tenaga yang tinggi dalam sel juga akan menghalang. ADP dan ion kalsium ialah pengaktif alosterik enzim.

Dengan mengawal jumlah molekul setara penurunan tersedia yang dijana kitaran Krebs, oksoglutarat dehidrogenase mempunyai kesan kawal atur hiliran ke atas fosforilasi oksidatif dan pengeluaran ATP.[2] Molekul setara penurunan (seperti NAD+/NADH) membekalkan elektron yang melalui rantai pengangkutan elektron fosforilasi oksidatif. Peningkatan tahap pengaktifan oksoglutarat dehidrogenase berfungsi untuk meningkatkan kepekatan NADH berbanding NAD+. Kepekatan NADH yang tinggi merangsang peningkatan fluks melalui fosforilasi oksidatif.

Walaupun peningkatan dalam fluks melalui laluan ini menjana ATP untuk sel, laluan itu juga menjana spesies radikal bebas sebagai produk sampingan, yang boleh menyebabkan tekanan oksidatif kepada sel jika dibiarkan terkumpul.

Oksoglutarat dehidrogenase dianggap sebagai penderia redoks dalam mitokondrion, dan mempunyai keupayaan untuk mengubah tahap fungsi mitokondria untuk membantu mencegah kerosakan oksidatif.[3] Dengan adanya kepekatan tinggi spesies radikal bebas, oksoglutarat dehidrogenase mengalami perencatan pengantara radikal bebas yang boleh balik sepenuhnya.[4] Dalam kes melampau, enzim juga boleh menjalani perencatan oksidatif lengkap.[4]

Apabila mitokondria dirawat dengan hidrogen peroksida berlebihan, fluks melalui rantai pengangkutan elektron berkurangan, dan pengeluaran NADH dihentikan.[4][5] Selepas pengambilan dan penyingkiran sumber radikal bebas, fungsi mitokondria normal dipulihkan.

Ada kepercayaan bahawa perencatan sementara fungsi mitokondria berpunca daripada pengglutationilan berbalik domain E2-asid lipoik dalam oksoglutarat dehidrogenase.[5] Pengglutationilan, satu bentuk pengubahsuaian selepas terjemahan, berlaku semasa masa peningkatan kepekatan radikal bebas, dan boleh dibatalkan selepas penggunaan hidrogen peroksida melalui glutaredoksin.[4] Pengglutationilan "melindungi" asid lipoik domain E2 daripada mengalami kerosakan oksidatif, yang membantu menyelamatkan kompleks oksoglutarat dehidrogenase daripada tekanan oksidatif.

Aktiviti oksoglutarat dehidrogenase dimatikan dengan kehadiran radikal bebas untuk melindungi enzim daripada kerosakan. Sebaik sahaja radikal bebas dilenyapkan oleh sel, aktiviti enzim dihidupkan semula melalui glutaredoksin. Pengurangan dalam aktiviti enzim di bawah masa tekanan oksidatif juga berfungsi untuk melambatkan fluks melalui rantai pengangkutan elektron lalu melambatkan pengeluaran radikal bebas.

Sebagai tambahan kepada radikal bebas dan keadaan redoks mitokondria, aktiviti oksoglutarat dehidrogenase juga dikawal oleh nisbah ATP/ADP, nisbah suksinil-KoA kepada KoA-SH, dan kepekatan pelbagai kofaktor ion logam (Mg2+, Ca2+).[6] Kebanyakan kawal atur alosterik ini bertindak di domain E1 kompleks enzim, tetapi ketiga-tiga domain kompleks enzim boleh dikawal secara alosterik.[7] Aktiviti kompleks enzim dikawal dengan tahap ADP dan Pi, Ca2+ dan CoA-SH yang tinggi. Enzim ini dihalang oleh paras ATP, NADH dan suksinil-KoA yang tinggi.[7]

Tindak balas tekanan

[sunting | sunting sumber]

Oksoglutarat dehidrogenase memainkan peranan dalam tindak balas sel terhadap tekanan. Kompleks enzim mengalami perencatan sementara berantara tekanan dalam pendedahan akut kepada tekanan. Tempoh perencatan sementara mencetuskan tindak balas kawala atur lebih kuat, membenarkan peningkatan tahap aktiviti oksoglutarat dehidrogenase untuk mengimbangi pendedahan tekanan akut.[8] Pendedahan akut kepada tekanan biasanya berada pada tahap yang lebih rendah dan boleh diterima oleh sel.

Patofisiologi boleh timbul apabila tekanan mengumpul atau berkembang menjadi tekanan kronik. Tindak balas kawal selia yang berlaku selepas pendedahan akut boleh menjadi letih jika perencatan kompleks enzim menjadi terlalu kuat.[8] Tekanan dalam sel boleh menyebabkan penyahkawalseliaan dalam biosintesis neurotransmiter glutamat. Ketoksikan glutamat dalam otak disebabkan oleh pengumpulan glutamat di bawah masa tekanan. Jika aktiviti oksoglutarat dehidrogenase rosak (tiada pampasan tekanan penyesuaian), pembentukan glutamat tidak dapat diperbaiki, dan patologi otak boleh berlaku. Oksoglutarat dehidrogenase yang tidak berfungsi juga boleh menyebabkan sel terdedah kepada kerosakan daripada toksin lain yang boleh menyebabkan kemerosotan saraf.[9]

Patologi

[sunting | sunting sumber]

2-Oksoglutarat dehidrogenase ialah autoantigen yang diiktiraf dalam sirosis hempedu primer, satu bentuk kegagalan hati akut. Antibodi ini nampaknya mengenali protein teroksida yang terhasil daripada tindak balas imun radang. Sebahagian daripada tindak balas keradangan ini dijelaskan oleh sensitiviti gluten.[10] Autoantigen mitokondria lain termasuk piruvat dehidrogenase dan kompleks dehidrogenase asid alfa-keto rantai bercabang, yang merupakan antigen yang diiktiraf oleh antibodi antimitokondrion.

Aktiviti kompleks 2-oksoglutarat dehidrogenase berkurangan dalam banyak penyakit neurodegeneratif. Penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, penyakit Huntington, dan lumpuh supranukleus semuanya dikaitkan dengan peningkatan tahap tekanan oksidatif dalam otak.[11] Khusus bagi pesakit Alzheimer, aktiviti oksoglutarat dehidrogenase berkurangan dengan ketara.[12] Ini membawa kepada kemungkinan bahawa bahagian kitaran TCA yang bertanggungjawab menyebabkan pembentukan spesies radikal bebas dalam otak pesakit ialah kompleks oksoglutarat dehidrogenase yang tidak berfungsi. Mekanisme perencatan berkaitan penyakit kompleks enzim ini masih agak tidak diketahui.

Dalam penyakit metabolisme asiduria malonik dan metilmalonik gabungan (CMAMMA) akibat kekurangan ACSF3, sintesis asid lemak mitokondrion (mtFASII) terjejas, satu tindak balas pendahulu biosintesis asid lipoik.[13][14] Hasilnya ialah tahap pelipoilan berkurangan bagi enzim mitokondria penting seperti kompleks oksoglutarat dehidrogenase.[14]

Rujukan

[sunting | sunting sumber]
  1. ^ "Subunit interactions in the mammalian alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex. Evidence for direct association of the alpha-ketoglutarate dehydrogenase and dihydrolipoamide dehydrogenase components". The Journal of Biological Chemistry. 273 (37): 24158–64. September 1998. doi:10.1074/jbc.273.37.24158. PMID 9727038.
  2. ^ "Alpha-ketoglutarate dehydrogenase: a target and generator of oxidative stress". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. 360 (1464): 2335–45. December 2005. doi:10.1098/rstb.2005.1764. PMC 1569585. PMID 16321804.
  3. ^ "α-Ketoglutarate dehydrogenase: a mitochondrial redox sensor". Free Radical Research. 45 (1): 29–36. January 2011. doi:10.3109/10715762.2010.534163. PMC 3169906. PMID 21110783.
  4. ^ a b c d "Glutathionylation of α-ketoglutarate dehydrogenase: the chemical nature and relative susceptibility of the cofactor lipoic acid to modification". Free Radical Biology & Medicine. 61: 161–9. August 2013. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2013.03.020. PMC 3883985. PMID 23567190.
  5. ^ a b "Reversible inhibition of alpha-ketoglutarate dehydrogenase by hydrogen peroxide: glutathionylation and protection of lipoic acid". Biochemistry. 47 (1): 473–8. January 2008. doi:10.1021/bi7017464. PMID 18081316.
  6. ^ "Detailed kinetics and regulation of mammalian 2-oxoglutarate dehydrogenase". BMC Biochemistry. 12 (1): 53. September 2011. doi:10.1186/1471-2091-12-53. PMC 3195097. PMID 21943256.
  7. ^ a b "Often ignored facts about the control of the 2-oxoglutarate dehydrogenase complex". Biochemistry and Molecular Biology Education. 33 (4): 284–287. 2005. doi:10.1002/bmb.2005.49403304284.
  8. ^ a b "Up-regulation of 2-oxoglutarate dehydrogenase as a stress response". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 45 (1): 175–89. January 2013. doi:10.1016/j.biocel.2012.07.002. PMID 22814169. Unknown parameter |displayauthors= ignored (bantuan)
  9. ^ "The alpha-ketoglutarate-dehydrogenase complex: a mediator between mitochondria and oxidative stress in neurodegeneration". Molecular Neurobiology. 31 (1–3): 43–63. 2005. doi:10.1385/mn:31:1-3:043. PMID 15953811.
  10. ^ "Antimitochondrial antibodies in acute liver failure: implications for primary biliary cirrhosis". Hepatology. 46 (5): 1436–42. November 2007. doi:10.1002/hep.21828. PMC 3731127. PMID 17657817. Unknown parameter |displayauthors= ignored (bantuan)
  11. ^ "Inactivation and reactivation of the mitochondrial α-ketoglutarate dehydrogenase complex". The Journal of Biological Chemistry. 286 (20): 17640–8. May 2011. doi:10.1074/jbc.M110.203018. PMC 3093839. PMID 21454586. Unknown parameter |displayauthors= ignored (bantuan)
  12. ^ "Decreased pyruvate dehydrogenase complex activity in Huntington and Alzheimer brain". Annals of Neurology. 13 (1): 72–8. January 1983. doi:10.1002/ana.410130116. PMID 6219611.
  13. ^ Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray‐Blais, Christiane; Clarke, Joe T.R.; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno; Mitchell, Grant A. (2019). "Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort". Journal of Inherited Metabolic Disease (dalam bahasa Inggeris). 42 (1): 107–116. doi:10.1002/jimd.12032. ISSN 0141-8955.
  14. ^ a b Wehbe, Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute; Tucci, Sara (2019). "The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids (dalam bahasa Inggeris). 1864 (11): 1629–1643. doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012.

Pautan luar

[sunting | sunting sumber]