Dette er en gammel gate som ble til ved at man rettet ut en rekke gamle feltveier som førte opp til Blanche-barrieren (Place Blanche). Den het først Chemin-neuf (veien chemin-vieux var rue de Ravignan). I 1852 ble den rue de l'Empereur, og i 1864 ble den oppkalt etter generalen Louis Lepic (1765-1827).
n°54, Vincent van Gogh og hans bror Théo bodde i tredje etasje fra 1886 til 1888; kunsthandleren Alphonse Portier i første etasje i mange år - Armand Guillaumin hadde konsignert noen av sine malerier til ham i 1887.
n°56, Firmaet Vandoren som laget rørtunger til klarinetter og saksofoner. Deres beste produkt er oppkalt etter denne adressen.
n°59, maleren Charles Léandre bodde her i 1910; her lå tidligere Moulin de la Fontaine-Saint-Denis.
n°64, den satiriske tegner Forain bodde her i 1875.
n°65, her, overfor avenue Junot, var Moulin-Neuf (1741).
n°100, Den østerrikske doktor David Gruby bygde et observatorium på taket i 1860.
n°102, omtrent her var Moulin de la Grande-Tour, et steintårn som ble revet før den franske revolusjon.
n°112, her bodde Jean-Baptiste Clément i 1891.
Louis Renault bygde sin første bil i 1898,[1] kalt Voiturette. Den 24. desember 1898 vant han et veddemål om at hans oppfinnelse skulle klare å kjøre opp den bratte Rue Lepic. I tillegg til å vinne veddemålet fikk han 12 bestillinger på den nye bilen.[2]