Dekaping mRNA

Budowa końca 5' eukariotycznego mRNA. Czapeczka składa się z łącznika trifoosforanowego i metylowanej guanozyny

Dekaping mRNA – proces hydrolizy mostka fosforanowego w strukturze czapeczki mRNA, stanowiący kluczowy etap regulacji stabilności i translacji mRNA.

Specyficzne ścieżki rozpadu

[edytuj | edytuj kod]
Specyficzne ścieżki degradacji mRNA

Organizmy eukariotyczne

[edytuj | edytuj kod]

W organizmach eukariotycznych istnieją dwa główne szlaki degradacji mRNA: w kierunku od 5’ do 3’-końca oraz w kierunku od 3’ do 5’-końca, oba inicjowane przez deadenylację ogona poli(A). W degradację mRNA od 5’ do 3’-końca zaangażowany jest kompleks dekapujący Dcp1/Dcp2. Dcp2 jest podjednostką katalityczną należącą do rodziny hydrolaz Nudix[1][2], natomiast Dcp1 jest podjednostką regulacyjną, która może wchodzić w interakcje z dodatkowymi wzmacniaczami dekapingu, takimi jak Edc1, 2 i 3 czy PNRC2[3]. Dcp2 jest w stanie hydrolizować czapeczki zawierające zarówno monometylowane (m7G), jak również trimetylowane (m2,2,7G) reszty guanozyny. Rozpad następuje między grupą fosforanową α i β w mostku trifosforanowym, prowadząc do oderwania się difosforanu m7GDP lub m2,2,7GDP oraz 5’-monofosforanu RNA, który jest podatny na degradację przez odpowiednie 5’-egzonukleazy. Odkryto również, że przyjemniej kilka innych enzymów, takich jak Nud16, Dxo i Rai1, jest w stanie katalizować hydrolizę mostka fosforanowego pomiędzy resztami fosforanowymi α i β[4][5].

W szlaku 3’-5’ zdeadenylowane RNA jest degradowane od końca 3’ przez egzosom RNA. Struktura czapeczki jest hydrolizowana przez enzym dekapujący DcpS między resztami fosforanowymi β i γ, co prowadzi do powstania monofosforanu m7GMP oraz difosforanu 5’-końcowego nukleozydu[6][7].

Rozpad dinukleotydu m7GpppN pod wpływem enzymu DcpS
Rozpad dinukleotydu m7GpppN pod wpływem enzymu DcpS

Organizmy prokariotyczne

[edytuj | edytuj kod]

Cechą prokariotycznego mRNA jest brak charakterystycznej struktury czapeczki na końcu 5'. Jednakże wykazano, że dinukleotyd nikotynamidoadeninowy (NAD) lub grupa trifosforanowa połączone na 5'-końcu mRNA u niektórych organizmów prokariotycznych mogą pełnić rolę czapeczki, poprawiając tym stabilność transkryptu. Za hydrolizę NAD lub grupy trifosforanowej z RNA odpowiedzialne są odpowiednio pirofosfataza NADH (NudC) oraz pirofosfohydrolaza RNA (RppH)[8]. Powstały 5'-fosforan RNA jest degradowany przez odpowiednie rybonukleazy[9].

Rola dekapingu

[edytuj | edytuj kod]

Czapeczka ma istotny wpływ na stabilność mRNA oraz efektywność translacji; chroni RNA przed degradacją, a także oznacza komórkowe mRNA jako „własne” w celu uniknięcia rozpoznania przez wrodzony układ odpornościowy[10]. Dekaping jest uważany za ostatni, kluczowy i nieodwracalny etap przed szybką degradacją mRNA. Defekty dekapingu mogą mieć szkodliwe konsekwencje dla rozwoju komórek i zostały powiązane z ciężkimi zaburzeniami neurologicznymi u ludzi[11][12][13]. Osiągnięcie zwiększonej stabilności mRNA jest jednym z najważniejszych problemów zastosowania mRNA w celach terapeutycznych. Poznanie ścieżek degradacji mRNA jest kluczowe do projektowania terapeutycznego mRNA[14][15].

Przypisy

[edytuj | edytuj kod]
  1. ↑ E. van Dijk, Human Dcp2: a catalytically active mRNA decapping enzyme located in specific cytoplasmic structures, „The EMBO Journal”, 21 (24), 2002, s. 6915–6924, DOI: 10.1093/emboj/cdf678, PMID: 12486012, PMCID: PMC139098.
  2. ↑ Christopher Piccirillo, Richie Khanna, Megerditch Kiledjian, Functional characterization of the mammalian mRNA decapping enzyme hDcp2, „RNA”, 9 (9), 2003, s. 1138–1147, DOI: 10.1261/rna.5690503, PMID: 12923261, PMCID: PMC1370477 (ang.).
  3. ↑ Marcos Arribas-Layton i inni, Structural and functional control of the eukaryotic mRNA decapping machinery, „Biochimica et Biophysica Acta - Gene Regulatory Mechanisms”, 1829 (6-7), 2013, s. 580–589, DOI: 10.1016/j.bbagrm.2012.12.006, PMID: 23287066, PMCID: PMC3660425 (ang.).
  4. ↑ Man-Gen Song, You Li, Megerditch Kiledjian, Multiple mRNA Decapping Enzymes in Mammalian Cells, „Molecular Cell”, 40 (3), 2010, s. 423–432, DOI: 10.1016/j.molcel.2010.10.010, PMID: 21070968, PMCID: PMC2982215 (ang.).
  5. ↑ Man-Gen Song, Sophie Bail, Megerditch Kiledjian, Multiple Nudix family proteins possess mRNA decapping activity, „RNA”, 19 (3), 2013, s. 390–399, DOI: 10.1261/rna.037309.112, PMID: 23353937, PMCID: PMC3677249 (ang.).
  6. ↑ H. Liu, The scavenger mRNA decapping enzyme DcpS is a member of the HIT family of pyrophosphatases, „The EMBO Journal”, 21 (17), 2002, s. 4699–4708, DOI: 10.1093/emboj/cdf448, PMID: 12198172, PMCID: PMC126188.
  7. ↑ Shin-Wu Liu i inni, Functional analysis of mRNA scavenger decapping enzymes, „RNA”, 10 (9), 2004, s. 1412–1422, DOI: 10.1261/rna.7660804, PMID: 15273322, PMCID: PMC1370627 (ang.).
  8. ↑ Delin Zhang i inni, Structural basis of prokaryotic NAD-RNA decapping by NudC, „Cell Research”, 26 (9), 2016, s. 1062–1066, DOI: 10.1038/cr.2016.98, PMID: 27561816, PMCID: PMC5034116 [dostęp 2022-05-02] (ang.).
  9. ↑ Jens Frindert i inni, Identification, Biosynthesis, and Decapping of NAD-Capped RNAs in B. subtilis, „Cell Reports”, 24 (7), 2018, 1890–1901.e8, DOI: 10.1016/j.celrep.2018.07.047, ISSN 2211-1247 [dostęp 2022-05-03] (ang.).
  10. ↑ Alison Galloway, Victoria H. Cowling, mRNA cap regulation in mammalian cell function and fate, „Biochimica et Biophysica Acta - Gene Regulatory Mechanisms”, 1862 (3), 2019, s. 270–279, DOI: 10.1016/j.bbagrm.2018.09.011, PMID: 30312682, PMCID: PMC6414751 [dostęp 2022-05-02] (ang.).
  11. ↑ Clément Charenton, Marc Graille, mRNA decapping: finding the right structures, „Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences”, 373 (1762), 2018, s. 20180164, DOI: 10.1098/rstb.2018.0164, PMID: 30397101, PMCID: PMC6232594 [dostęp 2022-05-02] (ang.).
  12. ↑ Calista K.L. Ng i inni, Loss of the scavenger mRNA decapping enzyme DCPS causes syndromic intellectual disability with neuromuscular defects, „Human Molecular Genetics”, 24 (11), 2015, s. 3163–3171, DOI: 10.1093/hmg/ddv067, PMID: 25712129, PMCID: PMC4424953 [dostęp 2022-05-02] (ang.).
  13. ↑ Iltaf Ahmed i inni, Mutations in DCPS and EDC3 in autosomal recessive intellectual disability indicate a crucial role for mRNA decapping in neurodevelopment, „Human Molecular Genetics”, 24 (11), 2015, s. 3172–3180, DOI: 10.1093/hmg/ddv069, PMID: 25701870, PMCID: PMC4424955 [dostęp 2022-05-02] (ang.).
  14. ↑ Adina L. Milac, Elzbieta Bojarska, Anna Wypijewska del Nogal, Decapping Scavenger (DcpS) enzyme: Advances in its structure, activity and roles in the cap-dependent mRNA metabolism, „Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms”, 1839 (6), 2014, s. 452–462, DOI: 10.1016/j.bbagrm.2014.04.007, ISSN 1874-9399 [dostęp 2022-05-03] (ang.).
  15. ↑ Ugur Sahin, Katalin Karikó, Özlem Türeci, mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs, „Nature Reviews Drug Discovery”, 13 (10), 2014, s. 759–780, DOI: 10.1038/nrd4278, ISSN 1474-1784 [dostęp 2022-05-03] (ang.).