Mifamurtyd

Mifamurtyd
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny

C59H109N6O19P

Masa molowa

1237,50 g/mol

Identyfikacja
Numer CAS

838853-48-8

PubChem

23725093

Podobne związki
Podobne związki

muramylodipeptyd (MDP)

Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC

C02AX15

Mifamurtyd (łac. mifamurtidum) – organiczny związek chemiczny o właściwościach immunostymulujących[1][2], stosowany w leczeniu kostniakomięsaka[3][4][5].

Historia

[edytuj | edytuj kod]

Mifamurtyd został opracowany przez firmę Novartis na początku lat osiemdziesiątych, a następnie licencję na jego wytwarzanie przekazano Jenner Biotherapies. W 2003 roku właścicielem praw do mifamurtydu stała się spółka IDM Pharma, która od tego momentu skupia się na właściwościach przeciwnowotworowych i immunomodulujących leku. Wcześniej Chiron Vaccines (wspólne przedsięwzięcie Novartis i Chiron, rozpoczęte w 1995 roku) prowadziło badania nad mifamurtydem jako adiuwantem szczepionki przeciw wirusowi HIV[6][7]. Badania jednak przerwano. Mifamurtyd ma status leku sierocego w Stanach Zjednoczonych i Europie[8].

Mechanizm działania

[edytuj | edytuj kod]
Struktura muramylodipeptydu

Mifamurtyd jest w pełni syntetycznym analogiem muramylodipeptydu (MDP), który jest najmniejszym naturalnym składnikiem ściany komórkowej prątków (Mycobacterium sp.) oraz innych bakterii Gram+ i Gram-[9]. Posiada on działanie immunostymulujące podobne do MDP, jednak jego okres półtrwania w osoczu jest zdecydowanie dłuższy. Mifamurtyd jest ligandem NOD2 – receptora znajdującego się głównie na powierzchni monocytów, komórek dendrytycznych oraz makrofagów. Stymulacja NOD2 powoduje aktywację makrofagów[10], co związane jest z produkcją cytokin[11], takich jak czynnik martwicy nowotworu[12] (TNF-α) i interleukin, w tym IL-1β[13], IL-6[14][15], IL-8, IL-12, oraz cząstek adhezyjnych, m.in. antygenu związanego z czynnością limfocytów 1 (LFA-1) i cząstek adhezji międzykomórkowej 1 (ICAM-1). Aktywowane monocyty niszczą komórki nowotworowe (zarówno allogeniczne, jak i autogeniczne), nie wykazując przy tym działania toksycznego na zdrowe komórki, co udowodniono w badaniach in vitro[16]. Nie wiadomo dokładnie, poprzez jaki mechanizm działania aktywowane przez mifamurtyd monocyty i makrofagi wykazują działanie przeciwnowotworowe.
In vivo mifamurtyd hamuje rozwój nowotworów w modelach zwierzęcych (w tym czerniaka[17], raka jajnika[18], okrężnicy, nerek[19]) oraz wpływa na wydłużenie czasu przeżycia bez oznak choroby.

Wskazania

[edytuj | edytuj kod]

Mifamurtyd stosowany jest u dzieci, młodzieży i dorosłych w leczeniu zaawansowanego[20], resekcyjnego kostniakomięsaka po usunięciu guza. Lek powinien być stosowany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

Farmakokinetyka

[edytuj | edytuj kod]

Mifamurtyd jest stosowany w postaci liposomalnej[21], dzięki czemu w ciągu kilku minut od podania znika z krążenia ogólnego, przenikając do tkanek. Największe stężenia mifamurtydu notuje się w wątrobie, śledzionie, nosogardzieli i tarczycy, oraz w mniejszym stopniu w płucach[22]. Liposomalna postać leku jest szybko pochłaniana na drodze fagocytozy przez komórki układu siateczkowo-śródbłonkowego[23]. Okres półtrwania mifamurtydu jest dwufazowy. Faza α trwa około 15, zaś łączny czas połowicznego zaniku wynosi około 18 godzin[24].

Badania kliniczne

[edytuj | edytuj kod]

Pierwszym badaniem klinicznym było „Study 08" – nierandomizowane, otwarte, jednoośrodkowe badanie na 33 pacjentach, prowadzone przez MD Anderson Cancer Centre w latach 1988–1992. Badanie obejmowało pacjentów z kostniakomięsakiem, u których po chemioterapii nastąpił nawrót choroby, i miało na celu zbadać skuteczność mifamurtydu w zabobieganiu przerzutom do płuc[25]. Badanie wykazało, że mifamurtyd nieznacznie wydłuża czas do nawrotu choroby[26].
W badaniach klinicznych „INT-0133” zastosowano mifamurtyd jako leczenie wspomagające chemioterapię z zastosowaniem metotreksatu, cisplatyny i doksorubicyny[27][28]. Głównym założeniem badania było podawanie mifamurtydu pacjentom „klinicznie czystym”, tzn. bez makroskopowo widocznego guza. Stwierdzono, że takie zastosowanie leku znacznie wydłuża czas do pojawienia się remisji choroby, nawet do 6 lat (wzrost przeżywalności o 28%)[29][30]. To samo działanie mifamurtydu wykazano w badaniach na psach[31]. Wykazano również, że mifamurtyd nie zmniejsza skuteczności stosowanej chemioterapii oraz nie wykazuje żadnych interakcji z lekami przeciwnowotworowymi[32][33].

Przeciwwskazania

[edytuj | edytuj kod]
Czynnik martwicy nowotworu (TNF-α)[34]
Antygen związany z czynnością limfocytów 1 (fragment α wiążący inhibitory)[35]
Struktura cząstki adhezji międzykomórkowej (1ic1)[36]

Ostrzeżenia specjalne

[edytuj | edytuj kod]
  1. Pacjentom cierpiącym na astmę lub przewlekłą obturacyjną chorobę płuc powinno podawać się leki rozszerzające oskrzela ze względu na możliwość wystąpienia niewydolności oddechowej podczas stosowania mifamurtydu u tych chorych.
  2. Mifamurtyd może wywoływać przejściową neutropenię, szczególnie wtedy, gdy jest stosowany w leczeniu skojarzonym. Należy leczyć każdy epizod gorączki neutropenicznej. Jeżeli utrzymuje się ona dłużej niż 8 godzin po podaniu mifamurtydu, wskazane jest przeprowadzenie badań w kierunku sepsy.
  3. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania mifamurtydu pacjentom z chorobami autoimmunologicznymi, zapalnymi lub innymi chorobami tkanki łącznej ze względu na możliwość wystąpienia zapalenia osierdzia lub opłucnej.
  4. Mifamurtydu nie należy podawać w tym samym wlewie ze względu na możliwość wystąpienia niezgodności. Leku nie należy podawać w postaci bolusu.
  5. Ze względu na brak szczegółowych badań w zakresie farmakokinetyki mifamurtydu, zaleca się szczególną ostrożność wobec pacjentów cierpiących na zaburzenia pracy wątroby i nerek.
  6. Lek należy przygotować zgodnie z instrukcją dołączoną do opakowania.

Interakcje

[edytuj | edytuj kod]

Cyklosporyna, inne leki będące inhibitorami kalcyneuryny i NLPZ podawane w dużych dawkach[37][38] mogą potencjalnie wpływać na makrofagi i zdolność do fagocytozy komórek jednojądrowych, co z kolei może osłabiać działanie mifamurtydu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.
Podczas leczenia mifamurtydem nie należy stosować kortykosteroidów.

Działania niepożądane

[edytuj | edytuj kod]

Do najczęściej występujących objawów ubocznych stosowania mifamurtydu zaliczyć można:

Rzadziej wystąpić mogą:

Preparaty

[edytuj | edytuj kod]
  • Mepact – IDM Pharma – fiolka 4 mg + filtr zawierający 1-palmitoilo-2-oleoilo-sn-glicero-3-fosfocholinę (POPC) i sól sodową 1,2-dioleoilo-sn-glicero-3-fosfo-L-cholinę (OOPS) do wytworzenia kapsułek liposomalnych[39]
POCP
OOPS


Synteza mifamurtydu

[edytuj | edytuj kod]

Mifamurtyd może być otrzymywany dwoma metodami. Pierwsza opiera się na estryfikacji N-acetylomuramylo-L-alanylo-D-glutamylo-L-alaniny N-hydroksysukcynoimidem w obecności dicykloheksylokarbodiimidu w środowisku dimetyloacetamidu. Produktem wyjściowym jest ester, który następnie poddaje się kondensacji z O-(1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosforylo)etanoloaminą w obecności trietyloaminy również w środowisku dimetyloacetamidu[40].

Synteza mifumartydu – metoda pierwsza

Druga metoda różni się od poprzedniej tym, że estryfikacji poddaje się N-acetylomuramylo-L-alanylo-D-glutaminę, której ester z N-hydroksysukcynoimidem kondensuje się z N-alanylo-O-(1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosforylo)etanoloaminą[41].

Synteza mifamurtydu – metoda druga

Przypisy

[edytuj | edytuj kod]
  1. ↑ Gano JB., Kleinerman ES. Liposomal MTP-PE: a promising new biologic response modifier. „Oncology Nursing Forum”. 5 (22), s. 809–816, czerwiec 1995. PMID: 7675688. 
  2. ↑ Dzierzbicka K., Gozdowska M., Kołodziejczyk AM. [L-MTP-PE – a potential antineoplastic agent]. „Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej”. 2 (51), s. 227–236, 1997. PMID: 9235567. 
  3. ↑ Kleinerman ES., Gano JB., Johnston DA., Benjamin RS., Jaffe N. Efficacy of liposomal muramyl tripeptide (CGP 19835A) in the treatment of relapsed osteosarcoma. „American Journal of Clinical Oncology”. 2 (18), s. 93–99, kwiecień 1995. PMID: 7900714. 
  4. ↑ Kleinerman ES., Maeda M., Jaffe N. Liposome-encapsulated muramyl tripeptide: a new biologic response modifier for the treatment of osteosarcoma. „Cancer Treatment and Research”, s. 101–107, 1993. PMID: 8096724. 
  5. ↑ Kleinerman ES. Biologic therapy for osteosarcoma using liposome-encapsulated muramyl tripeptide. „Hematology/Oncology Clinics of North America”. 4 (9), s. 927–938, sierpień 1995. PMID: 7490249. 
  6. ↑ Kahn JO., Sinangil F., Baenziger J., Murcar N., Wynne D., Coleman RL., Steimer KS., Dekker CL., Chernoff D. Clinical and immunologic responses to human immunodeficiency virus (HIV) type 1SF2 gp120 subunit vaccine combined with MF59 adjuvant with or without muramyl tripeptide dipalmitoyl phosphatidylethanolamine in non-HIV-infected human volunteers. „The Journal of Infectious Diseases”. 5 (170), s. 1288–1291, listopad 1994. PMID: 7963729. 
  7. ↑ Lazdins JK., Woods-Cook K., Walker M., Alteri E. The lipophilic muramyl peptide MTP-PE is a potent inhibitor of HIV replication in macrophages. „AIDS Research and Human Retroviruses”. 10 (6), s. 1157–1161, październik 1990. PMID: 1701314. 
  8. ↑ Mifamurtide: CGP 19835, CGP 19835A, L-MTP-PE, liposomal MTP-PE, MLV 19835A, MTP-PE, muramyltripeptide phosphatidylethanolamine. „Drugs in R&D”. 2 (9), s. 131–135, 2008. PMID: 18298131. 
  9. ↑ Utsugi T., Nii A., Fan D., Pak CC., Denkins Y., van Hoogevest P., Fidler IJ. Comparative efficacy of liposomes containing synthetic bacterial cell wall analogues for tumoricidal activation of monocytes and macrophages. „Cancer Immunology, Immunotherapy: CII”. 5 (33), s. 285–292, 1991. PMID: 1868486. 
  10. ↑ Nardin A., Lefebvre ML., Labroquère K., Faure O., Abastado JP. Liposomal muramyl tripeptide phosphatidylethanolamine: Targeting and activating macrophages for adjuvant treatment of osteosarcoma. „Current Cancer Drug Targets”. 2 (6), s. 123–133, marzec 2006. PMID: 16529542. 
  11. ↑ Kleinerman ES., Jia SF., Griffin J., Seibel NL., Benjamin RS., Jaffe N. Phase II study of liposomal muramyl tripeptide in osteosarcoma: the cytokine cascade and monocyte activation following administration. „Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology”. 8 (10), s. 1310–1316, sierpień 1992. PMID: 1634921. 
  12. ↑ Dieter P., Hempel U., Malessa B., Fitzke E., Tran-Thi TA., MacLouf J., Créminon C., Kanaoka Y., Urade Y. Lipopolysaccharide- and liposome-encapsulated MTP-PE-induced formation of eicosanoids, nitric oxide and tumor necrosis factor-alpha in macrophages. „Advances in Experimental Medicine and Biology”, s. 443–448, 1999. PMID: 10667366. 
  13. ↑ Maeda M., Knowles RD., Kleinerman ES. Muramyl tripeptide phosphatidylethanolamine encapsulated in liposomes stimulates monocyte production of tumor necrosis factor and interleukin-1 in vitro. „Cancer Communications”. 10-11 (3), s. 313–321, 1991. PMID: 1722107. 
  14. ↑ Fox LE., King RR., Shi F., Kurzman ID., MacEwen EG., Kubilis PS. Induction of serum tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 activity by liposome-encapsulated muramyl tripeptide-phosphatidylethanolamine (L-MTP-PE) in normal cats. „Cancer Biotherapy”. 4 (9), s. 329–340, 1994. PMID: 7719380. 
  15. ↑ Frost H., Murray JL., Chaudri HA., Van Damme J. Interleukin-6 induction by a muramyltripeptide derivative in cancer patients. „Journal of Biological Response Modifiers”. 2 (9), s. 160–166, kwiecień 1990. PMID: 2341859. 
  16. ↑ Galligioni E., Favaro D., Santarosa M., Quaia M., Spada A., Freschi A., Alberti D. Induction and maintenance of monocyte cytotoxicity during treatment with liposomes containing muramyl tripeptide despite tachyphylaxis to the cytokine response. „Clinical Cancer Research: an Official Journal of the American Association for Cancer Research”. 5 (1), s. 493–499, maj 1995. PMID: 9816008. 
  17. ↑ Gianan MA., Kleinerman ES. Liposomal muramyl tripeptide (CGP 19835A lipid) therapy for resectable melanoma in patients who were at high risk for relapse: an update. „Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals”. 5 (13), s. 363–368, październik 1998. PMID: 10851426. 
  18. ↑ Malik ST., Martin D., Hart I., Balkwill F. Therapy of human ovarian cancer xenografts with intraperitoneal liposome encapsulated muramyl-tripeptide phosphoethanolamine (MTP-PE) and recombinant GM-CSF. „British Journal of Cancer”. 3 (63), s. 399–403, marzec 1991. PMID: 2003980. 
  19. ↑ Verweij J., Judson I., Steward W., Coleman R., Woll P., van Pottelsberghe C., van Glabbeke M., Mouridsen H. Phase II study of liposomal muramyl tripeptide phosphatidylethanolamine (MTP/PE) in advanced soft tissue sarcomas of the adult. An EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group study. „European Journal of Cancer (Oxford, England: 1990)”. 6 (30A), s. 842–843, 1994. PMID: 7917546. 
  20. ↑ Creaven PJ., Cowens JW., Brenner DE., Dadey BM., Han T., Huben R., Karakousis C., Frost H., LeSher D., Hanagan J. Initial clinical trial of the macrophage activator muramyl tripeptide-phosphatidylethanolamine encapsulated in liposomes in patients with advanced cancer. „Journal of Biological Response Modifiers”. 5 (9), s. 492–498, październik 1990. PMID: 2254761. 
  21. ↑ Gano JB., Kleinerman ES. Liposomal MTP-PE. „Journal of Pediatric Oncology Nursing: Official Journal of the Association of Pediatric Oncology Nurses”. 4 (11), s. 161–163, październik 1994. PMID: 7946146. 
  22. ↑ Melissen PM., van Vianen W., Leenen PJ., Bakker-Woudenberg IA. Tissue distribution and cellular distribution of liposomes encapsulating muramyltripeptide phosphatidyl ethanolamide. Tissue and cellular distribution of LE-MTPPE. „Biotherapy (Dordrecht, Netherlands)”. 1 (7), s. 71–78, 1993. PMID: 8068486. 
  23. ↑ Asano T., McIntyre BW., Bednarczyk JL., Wygant JN., Kleinerman ES. Liposomal muramyl tripeptide upregulates adhesion molecules on the surface of human monocytes. „Oncology Research”. 5 (7), s. 253–257, 1995. PMID: 8534931. 
  24. ↑ Gay B., Cardot JM., Schnell C., van Hoogevest P., Gygax D. Comparative pharmacokinetics of free muramyl tripeptide phosphatidyl ethanolamine (MTP-PE) and liposomal MTP-PE. „Journal of Pharmaceutical Sciences”. 10 (82), s. 997–1001, październik 1993. PMID: 8254500. 
  25. ↑ Mori K., Ando K., Heymann D. Liposomal muramyl tripeptide phosphatidyl ethanolamine: a safe and effective agent against osteosarcoma pulmonary metastases. „Expert Review of Anticancer Therapy”. 2 (8), s. 151–159, luty 2008. DOI: 10.1586/14737140.8.2.151. PMID: 18279055. 
  26. ↑ Kleinerman ES., Snyder JS., Jaffe N. Influence of chemotherapy administration on monocyte activation by liposomal muramyl tripeptide phosphatidylethanolamine in children with osteosarcoma. „Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology”. 2 (9), s. 259–267, luty 1991. PMID: 1988574. 
  27. ↑ Miser J., Arndt C., Smithson W. Treatment of high-grade osteosarcoma with ifosfamide, mesna, doxorubicin and high dose methotrexate. „Proc ASCO”. 310 (10), 1991. 
  28. ↑ Miser JS., Pritchard DJ., Rock MG., Shives TC., Gilchrist GS., Smithson WA., Arndt CA., Edmonson JH., Schaid DJ. Osteosarcoma in adolescents and young adults: new developments and controversies. The Mayo Clinic studies. „Cancer Treatment and Research”, s. 333–338, 1993. PMID: 8096748. 
  29. ↑ Shi F., MacEwen EG., Kurzman ID. In vitro and in vivo effect of doxorubicin combined with liposome-encapsulated muramyl tripeptide on canine monocyte activation. „Cancer Research”. 17 (53), s. 3986–3991, wrzesień 1993. PMID: 8358727. 
  30. ↑ Hudson MM., Snyder JS., Jaffe N., Kleinerman ES. In vitro and in vivo effect of adriamycin therapy on monocyte activation by liposome-encapsulated immunomodulators. „Cancer Research”. 18 (48), s. 5256–5263, wrzesień 1988. PMID: 3261632. 
  31. ↑ MacEwen EG., Kurzman ID., Rosenthal RC., Smith BW., Manley PA., Roush JK., Howard PE. Therapy for osteosarcoma in dogs with intravenous injection of liposome-encapsulated muramyl tripeptide. „Journal of the National Cancer Institute”. 12 (81), s. 935–938, czerwiec 1989. PMID: 2733037. 
  32. ↑ Killion JJ., Kleinerman ES., Wilson MR., Tanaka M., Fidler IJ. Sequential therapy with chemotherapeutic drugs and liposome-encapsulated muramyl tripeptide: determination of potential interactions between these agents. „Oncology Research”. 10 (4), s. 413–418, 1992. PMID: 1292756. 
  33. ↑ Bezault J., Walsh C., Tarcsay L., Frost H., Liebes L., Furmanski P. Analysis of the antimetastatic effects of synthetic muramyl tripeptide (CGP 19835A) encapsulated in liposomes in combination with other immunomodulatory agents and chemotherapeutic drugs. „In Vivo (Athens, Greece)”. 6A (7). s. 487–491. PMID: 8193265. 
  34. ↑ He MM., Smith AS., Oslob JD., Flanagan WM., Braisted AC., Whitty A., Cancilla MT., Wang J., Lugovskoy AA., Yoburn JC., Fung AD., Farrington G., Eldredge JK., Day ES., Cruz LA., Cachero TG., Miller SK., Friedman JE., Choong IC., Cunningham BC. Small-molecule inhibition of TNF-alpha. „Science (New York, N.Y.)”. 5750 (310), s. 1022–1025, listopad 2005. DOI: 10.1126/science.1116304. PMID: 16284179. 
  35. ↑ Lin EY., Guckian KM., Silvian L., Chin D., Boriack-Sjodin PA., van Vlijmen H., Friedman JE., Scott DM. Structure-activity relationship of ortho- and meta-phenol based LFA-1 ICAM inhibitors. „Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters”. 19 (18), s. 5245–5248, październik 2008. DOI: 10.1016/j.bmcl.2008.08.062. PMID: 18783948. 
  36. ↑ Casasnovas JM., Stehle T., Liu JH., Wang JH., Springer TA. A dimeric crystal structure for the N-terminal two domains of intercellular adhesion molecule-1. „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America”. 8 (95), s. 4134–4139, kwiecień 1998. PMID: 9539702. 
  37. ↑ Fujimaki W., Griffin JR., Kleinerman ES. Effect of ibuprofen on monocyte activation by liposome-encapsulated muramyl tripeptide phosphatidylethanolamine (CGP 19835A): can ibuprofen reduce fever and chills without compromising immune stimulation?. „Cancer Immunology, Immunotherapy: CII”. 1 (36), s. 45–51, 1993. PMID: 8422667. 
  38. ↑ Fedorocko P., Hoferová Z., Hofer M., Brezáni P. Administration of liposomal muramyl tripeptide phosphatidylethanolamine (MTP-PE) and diclofenac in the combination attenuates their anti-tumor activities. „Neoplasma”. 3 (50), s. 176–184, 2003. PMID: 12937850. 
  39. ↑ Sone S., Utsugi T., Tandon P., Ogawara M. A dried preparation of liposomes containing muramyl tripeptide phosphatidylethanolamine as a potent activator of human blood monocytes to the antitumor state. „Cancer Immunology, Immunotherapy: CII”. 3 (22), s. 191–196, 1986. PMID: 3731204. 
  40. ↑ Prous J. R., Castaner J. ENV 2-3/MTP-PE. „Drugs Fut”. 3 (14), s. 220, 1989. 
  41. ↑ Brundish D. E., Wade R. Synthesis of N-[2-3H]acetyl-D-muramyl-L-alanyl-D-iso-glutaminyl-L-alanyl-2-(1',2'-dipalmitoyl-sn-glycero-3'-phosphoryl)ethylamide of high specific radioactivity. „J Label Compd Radiopharm”. 1 (22), s. 29–35, 1985. 

Bibliografia

[edytuj | edytuj kod]

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

Substancja lecznicza w klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (ATC)
L03: Leki immunostymulujące
L03A – Cytokiny i immnomodulatory
L03AA – Czynniki stymulujące tworzenie kolonii
L03AB – Interferony
L03AC – Interleukiny
L03AX – Inne leki immunomodulujące