Miglustat

Miglustat
Nazewnictwo
	Nomenklatura systematyczna (IUPAC)
	(2R,3R,4R,5S)-1-butylo-2-(hydroksymetylo)piperydyno-3,4,5-triol
	Inne nazwy i oznaczenia
	NB-DNJ, N-butylodeoksyjyrymycyna, OGT 918
	Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C10H21NO4
Masa molowa	219,28 g/mol
Wygląd	białe, krystaliczne ciało stałe o gorzkim smaku
	Identyfikacja
Numer CAS	72599-27-0
PubChem	51634
DrugBank	DB00419
SMILES
	OC[C@H]1N(CCCC)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O
InChI
	InChI=1S/C10H21NO4/c1-2-3-4-11-5-8(13)10(15)9(14)7(11)6-12/h7-10,12-15H,2-6H2,1H3/t7-,8+,9-,10-/m1/s1
	InChIKey
	UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N
Właściwości
	Rozpuszczalność w wodzie
	powyżej 1000 mg/ml
Temperatura topnienia	169–172 °C
logP	−0,6
Niebezpieczeństwa
	Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich [dostęp 2017-01-14]
	Globalnie zharmonizowany system; klasyfikacji i oznakowania chemikaliów
	Substancja nie jest klasyfikowana jako; niebezpieczna według kryteriów GHS; (na podstawie podanej karty charakterystyki).
	Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą; stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
	Klasyfikacja medyczna
ATC	A16AX06
Farmakokinetyka
Biodostępność	97%
Okres półtrwania	6–7 godzin
Wiązanie z białkami; osocza i tkanek	nie wiąże się
Metabolizm	wątrobowy
Wydalanie	głównie z moczem (82,8%)
Uwagi terapeutyczne
Drogi podawania	doustnie
Objętość dystrybucji	83 l
	Multimedia w Wikimedia Commons

Miglustat (łac. miglustatum) – organiczny związek chemiczny z grupy iminocukrów. Działa jako inhibitor syntazy glukozyloceramidu, stosowany w leczeniu choroby Gauchera^[4].

Historia

Miglustat należy do grupy N-alkilowanych iminocukrów. Są one inhibitorami enzymów syntezujących N-glikany: α-glukozydazy 1 i 2, znajdujących się w retikulum endoplazmatycznym. Wirusy używają enzymów komórkowych gospodarza do glikolizacji własnych glikoprotein, tak więc zahamowanie działania wspomnianych enzymów blokuje namnażanie wirusów, w szczególności wirusa HIV oraz wirusów wywołujących wirusowe zapalenie wątroby typu B i C.

Pierwotnie, miglustat badany był pod kątem przydatności w leczeniu zakażeń wirusowych. Okazało się jednak, że po podaniu doustnym nie można osiągnąć pożądanego stężenia w osoczu, gwarantującego uzyskanie efektu leczniczego bez poważnych działań ubocznych ze strony przewodu pokarmowego. Poza tym, obecne w retikulum endoplazmatycznym enzymy syntezy N-glikanów okazały się dla leku trudno osiągalne^[1].

Mechanizm działania

Choroba Gauchera jest rzadkim zaburzeniem o charakterze metabolicznym, polegającym na niezdolności rozkładu glukozyloceramidu. Prowadzi to do kumulacji tego glikolipidu w lizosomach oraz wystąpienia poważnych i rozległych zaburzeń. Miglustat blokuje działanie syntazy glukozyloceramidu^[5], enzymu uczestniczącego w syntezie wielu różnych glikolipidów, zmniejszając tym samym produkcję glukozyloceramidu.

Badania kliniczne

Ze względu na fakt, iż choroba Gauchera jest schorzeniem rzadkim, nie udało się uzyskać pełnej informacji co do skuteczności działania miglustatu. Pierwsze, nieporównawcze badanie prowadzono przez 12 miesięcy. Wzięło w nim udział 28 pacjentów. Pod koniec tego okresu leczenia zaobserwowano^[7]:

zmniejszenie objętości wątroby średnio o 12,1%,
zmniejszenie objętości śledziony średnio o 19%,
zwiększenie stężenia hemoglobiny średnio o 0,26 g/dl,
zwiększenie stężenia płytek krwi średnio o 8,29·10⁹/l.

Następnie kontynuowano leczenie miglustatem u 18 pacjentów. Po okresie 24 i 36 zbadano korzyści płynące z terapii u 13 pacjentów^[8]. Stwierdzono:

zmniejszenie objętości wątroby i śledziony odpowiednio o 17,5% oraz 29,6%,
wzrost liczby płytek krwi o 22,2·10⁹/l,
wzrost stężenia hemoglobiny o 0,95 g/dl.

Drugie badanie obejmowało zrandomizowaną grupę 36 pacjentów, poddanych wcześniej dwuletniemu leczeniu, i polegało na porównaniu skuteczności leczenia miglustatem, preparatem Cerezyme (imiglucerazą) oraz terapii skojarzonej. Badanie trwało 6 miesięcy i wykazało, że:

nie ma znaczących różnic w skuteczności terapii u chorych leczonych miglustatem i imiglucerazą^[9],
leczenie skojarzone nie przyniosło żadnych widocznych korzyści^[9],
w niektórych przypadkach monoterapia miglustatem nie jest wystarczająca.

Wykazano również, że stosowanie dawki niższej niż 300 mg może nie przynosić pożądanych efektów leczniczych.

Farmakokinetyka

Miglustat wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, osiągając w ciągu 2 godzin maksymalne stężenie we krwi. Nie jest znana całkowita biodostępność preparatu. Pokarm zmniejsza szybkość wchłaniania leku nawet o 2 godziny, nie wpływa jednak na jego stopień^[5]. Lek nie wiąże się z białkami osocza. Metabolizm miglustatu odbywa się w wątrobie i prowadzi do powstania wielu nieaktywnych metabolitów, które w większości są wydalane z moczem. Okres półtrwania leku wynosi 6–7 godzin. Przy niewydolności nerek klirens leku zmniejsza się w zależności od stadium zaawansowania choroby, badania w tym zakresie są jednak ograniczone. Brak danych odnoszących się do pacjentów cierpiących na niewydolność wątroby, poniżej 18 roku życia i w podeszłym wieku (powyżej 70 roku życia).

Wskazania

Miglustat stosowany jest w leczeniu łagodnej lub umiarkowanej choroby Gauchera typu I, w przypadku gdy enzymatyczna terapia zastępcza jest niemożliwa lub niewskazana^[10].

Przeciwwskazania

nadwrażliwość na miglustat lub jakikolwiek inny składnik preparatu,
ciąża lub karmienie piersią,
ciężka niewydolność nerek i wątroby (ze względu na brak badań).

Ostrzeżenia specjalne

Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności leczenia w przypadku ciężkiej choroby Gauchera.
Podczas leczenia należy monitorować stężenie witaminy B₁₂.
Badania na myszach^[11] wykazały, że miglustat wywiera niekorzystny wpływ na spermatogenezę, właściwości spermy oraz na płodność. Nie stwierdzono takiego samego oddziaływania leku na zdrowych mężczyzn^[12]. Mężczyźni leczeni miglustatem powinni jednak stosować skuteczną antykoncepcję w czasie trwania leczenia oraz do 3 miesięcy po jego zakończeniu.
Stwierdzono, że u pacjentów leczonych miglustatem częściej występuje neuropatia obwodowa^[8].
Lek przenika przez barierę krew-łożysko. Nie wiadomo natomiast, czy miglustat przechodzi do mleka matki.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia preparatem.

Interakcje

Nie stwierdzono. Ograniczone informacje mówią o tym, że jednoczesne stosowanie miglustatu i imiglucerazy zmniejsza ekspozycję na miglustat.

Działania uboczne

Występują dość często, nie mają jednak nasilonego charakteru. Do najczęstszych działań niepożądanych zaliczyć można:

spadek masy ciała, wynikający z jadłowstrętu i zmniejszenia apetytu, który jest najprawdopodobniej wywołany supresją ośrodka mózgowego odpowiedzialnego za odczuwanie głodu^[13],
biegunki, wzdęcia, bóle brzucha, które najprawdopodobniej wynikają z hamowaniem przez miglustat disacharydaz w przewodzie pokarmowym,
drżenie, głównie rąk, które opisano u ponad 30% leczonych miglustatem,
małopłytkowość,
bezsenność,
osłabienie libido,
zaburzenia układu nerwowego, takie jak: neuropatia obwodowa, parestezje, niedoczulica, zaburzenia koordynacji, nieprawidłowa prędkość przewodzenia nerwowego, nieprawidłowy potencjał somatosensoryczny wywołany,
astenia, zmęczenie,
skurcze mięśni.

Inne zastosowania

Obecnie trwają badania nad wykorzystaniem miglustatu w leczeniu choroby Gauchera typu 3^[14]. Miglustat miał być jedynym oficjalnym lekiem przeznaczonym do stosowania u dorosłych i dzieci w chorobie Niemanna-Picka typu C^[15]^[16]. Producent jednak, w oficjalnym piśmie, zrezygnował z ubiegania się o przyznanie nowego wskazania dla miglustatu^[17].

Preparaty

Zavesca – Actelion – kapsułki twarde 100 mg.

Przypisy

↑ ^a ^b Moyses C. Substrate reduction therapy: clinical evaluation in type 1 Gaucher disease. „Philosophical transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological sciences”. 1433 (358), s. 955–960, maj 2003. DOI: 10.1098/rstb.2003.1271. PMID: 12803929.
↑ Według RxList.
↑ ^a ^b ^c ^d Miglustat, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB00419 (ang.).
↑ Weinreb NJ., Barranger JA., Charrow J., Grabowski GA., Mankin HJ., Mistry P. Guidance on the use of miglustat for treating patients with type 1 Gaucher disease. „American journal of hematology”. 3 (80), s. 223–229, listopad 2005. DOI: 10.1002/ajh.20504. PMID: 16247743.
↑ ^a ^b van Giersbergen PL., Dingemanse J. Influence of food intake on the pharmacokinetics of miglustat, an inhibitor of glucosylceramide synthase. „Journal of clinical pharmacology”. 10 (47), s. 1277–1282, październik 2007. DOI: 10.1177/0091270007305298. PMID: 17720777.
↑ Brumshtein B., Greenblatt HM., Butters TD., Shaaltiel Y., Aviezer D., Silman I., Futerman AH., Sussman JL. Crystal structures of complexes of N-butyl- and N-nonyl-deoxynojirimycin bound to acid beta-glucosidase: insights into the mechanism of chemical chaperone action in Gaucher disease. „The Journal of biological chemistry”. 39 (282), s. 29052–29058, wrzesień 2007. DOI: M705005200 10.1074/jbc. M705005200. PMID: 17666401.
↑ Pastores GM., Barnett NL., Kolodny EH. An open-label, noncomparative study of miglustat in type I Gaucher disease: efficacy and tolerability over 24 months of treatment. „Clinical therapeutics”. 8 (27), s. 1215–1227, sierpień 2005. DOI: 10.1016/j.clinthera.2005.08.004. PMID: 16199246.
↑ ^a ^b Sprawozdanie producenta preparatu (EMEA). [dostęp 2009-03-20]. [zarchiwizowane z tego adresu (31 lipca 2007)]. (pol.).
↑ ^a ^b Elstein D., Dweck A., Attias D., Hadas-Halpern I., Zevin S., Altarescu G., Aerts JF., van Weely S., Zimran A. Oral maintenance clinical trial with miglustat for type I Gaucher disease: switch from or combination with intravenous enzyme replacement. „Blood”. 7 (110), s. 2296–2301, październik 2007. DOI: 10.1182/blood-2007-02-075960. PMID: 17609429.
↑ Lachmann RH. Miglustat: substrate reduction therapy for glycosphingolipid lysosomal storage disorders. „Drugs of today (Barcelona, Spain: 1998)”. 1 (42), s. 29–38, styczeń 2006. DOI: 10.1358/dot.2006.42.1.937457. PMID: 16511609.
↑ Bone W., Walden CM., Fritsch M., Voigtmann U., Leifke E., Gottwald U., Boomkamp S., Platt FM., van der Spoel AC. The sensitivity of murine spermiogenesis to miglustat is a quantitative trait: a pharmacogenetic study. „Reproductive biology and endocrinology: RB&E”, styczeń 2007. DOI: 10.1186/1477-7827-5-1. PMID: 17241468.
↑ Amory JK., Muller CH., Page ST., Leifke E., Pagel ER., Bhandari A., Subramanyam B., Bone W., Radlmaier A., Bremner WJ. Miglustat has no apparent effect on spermatogenesis in normal men. „Human reproduction (Oxford, England)”. 3 (22), s. 702–707, marzec 2007. DOI: 10.1093/humrep/del414. PMID: 17067996.
↑ Priestman DA., van der Spoel AC., Butters TD., Dwek RA., Platt FM. N-butyldeoxynojirimycin causes weight loss as a result of appetite suppression in lean and obese mice. „Diabetes, obesity & metabolism”. 2 (10), s. 159–166, luty 2008. DOI: 10.1111/j.1463-1326.2006.00701.x. PMID: 18190430.
↑ Schiffmann R., Fitzgibbon EJ., Harris C., DeVile C., Davies EH., Abel L., van Schaik IN., Benko W., Timmons M., Ries M., Vellodi A. Randomized, controlled trial of miglustat in Gaucher’s disease type 3. „Annals of neurology”. 5 (64), s. 514–522, listopad 2008. DOI: 10.1002/ana.21491. PMID: 19067373.
↑ Patterson MC., Vecchio D., Prady H., Abel L., Wraith JE. Miglustat for treatment of Niemann-Pick C disease: a randomised controlled study. „Lancet neurology”. 9 (6), s. 765–772, wrzesień 2007. DOI: 10.1016/S1474-4422(07)70194-1. PMID: 17689147.
↑ Galanaud D., Tourbah A., Lehéricy S., Leveque N., Heron B., Billette de Villemeur T., Guffon N., Feillet F., Baumann N., Vanier MT., Sedel F. 24 month-treatment with miglustat of three patients with Niemann-Pick disease type C: follow up using brain spectroscopy. „Molecular genetics and metabolism”. 2 (96), s. 55–58, luty 2009. DOI: 10.1016/j.ymgme.2008.10.002. PMID: 19013089.
↑ Pytania i odpowiedzi dotyczące wycofania wniosku o zmianę w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu dotyczce preparatu Zavesca. 19.03.2008. [dostęp 2009-03-21]. (pol.).

Bibliografia

Informacja o leku w RxList. [dostęp 2009-03-20]. (ang.).
Sprawozdanie producenta preparatu (EMEA). [dostęp 2009-03-20]. [zarchiwizowane z tego adresu (31 lipca 2007)]. (pol.).

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

[Moyses-1] Moyses C. Substrate reduction therapy: clinical evaluation in type 1 Gaucher disease. „Philosophical transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological sciences”. 1433 (358), s. 955–960, maj 2003. DOI: 10.1098/rstb.2003.1271. PMID: 12803929.

[2] Według RxList.

[DB-3] Miglustat, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB00419 (ang.).

[4] Weinreb NJ., Barranger JA., Charrow J., Grabowski GA., Mankin HJ., Mistry P. Guidance on the use of miglustat for treating patients with type 1 Gaucher disease. „American journal of hematology”. 3 (80), s. 223–229, listopad 2005. DOI: 10.1002/ajh.20504. PMID: 16247743.

[pmid17720777-5] van Giersbergen PL., Dingemanse J. Influence of food intake on the pharmacokinetics of miglustat, an inhibitor of glucosylceramide synthase. „Journal of clinical pharmacology”. 10 (47), s. 1277–1282, październik 2007. DOI: 10.1177/0091270007305298. PMID: 17720777.

[6] Brumshtein B., Greenblatt HM., Butters TD., Shaaltiel Y., Aviezer D., Silman I., Futerman AH., Sussman JL. Crystal structures of complexes of N-butyl- and N-nonyl-deoxynojirimycin bound to acid beta-glucosidase: insights into the mechanism of chemical chaperone action in Gaucher disease. „The Journal of biological chemistry”. 39 (282), s. 29052–29058, wrzesień 2007. DOI: M705005200 10.1074/jbc. M705005200. PMID: 17666401.

[7] Pastores GM., Barnett NL., Kolodny EH. An open-label, noncomparative study of miglustat in type I Gaucher disease: efficacy and tolerability over 24 months of treatment. „Clinical therapeutics”. 8 (27), s. 1215–1227, sierpień 2005. DOI: 10.1016/j.clinthera.2005.08.004. PMID: 16199246.

[emea-8] Sprawozdanie producenta preparatu (EMEA). [dostęp 2009-03-20]. [zarchiwizowane z tego adresu (31 lipca 2007)]. (pol.).

[switch-9] Elstein D., Dweck A., Attias D., Hadas-Halpern I., Zevin S., Altarescu G., Aerts JF., van Weely S., Zimran A. Oral maintenance clinical trial with miglustat for type I Gaucher disease: switch from or combination with intravenous enzyme replacement. „Blood”. 7 (110), s. 2296–2301, październik 2007. DOI: 10.1182/blood-2007-02-075960. PMID: 17609429.

[10] Lachmann RH. Miglustat: substrate reduction therapy for glycosphingolipid lysosomal storage disorders. „Drugs of today (Barcelona, Spain: 1998)”. 1 (42), s. 29–38, styczeń 2006. DOI: 10.1358/dot.2006.42.1.937457. PMID: 16511609.

[11] Bone W., Walden CM., Fritsch M., Voigtmann U., Leifke E., Gottwald U., Boomkamp S., Platt FM., van der Spoel AC. The sensitivity of murine spermiogenesis to miglustat is a quantitative trait: a pharmacogenetic study. „Reproductive biology and endocrinology: RB&E”, styczeń 2007. DOI: 10.1186/1477-7827-5-1. PMID: 17241468.

[12] Amory JK., Muller CH., Page ST., Leifke E., Pagel ER., Bhandari A., Subramanyam B., Bone W., Radlmaier A., Bremner WJ. Miglustat has no apparent effect on spermatogenesis in normal men. „Human reproduction (Oxford, England)”. 3 (22), s. 702–707, marzec 2007. DOI: 10.1093/humrep/del414. PMID: 17067996.

[13] Priestman DA., van der Spoel AC., Butters TD., Dwek RA., Platt FM. N-butyldeoxynojirimycin causes weight loss as a result of appetite suppression in lean and obese mice. „Diabetes, obesity & metabolism”. 2 (10), s. 159–166, luty 2008. DOI: 10.1111/j.1463-1326.2006.00701.x. PMID: 18190430.

[14] Schiffmann R., Fitzgibbon EJ., Harris C., DeVile C., Davies EH., Abel L., van Schaik IN., Benko W., Timmons M., Ries M., Vellodi A. Randomized, controlled trial of miglustat in Gaucher’s disease type 3. „Annals of neurology”. 5 (64), s. 514–522, listopad 2008. DOI: 10.1002/ana.21491. PMID: 19067373.

[15] Patterson MC., Vecchio D., Prady H., Abel L., Wraith JE. Miglustat for treatment of Niemann-Pick C disease: a randomised controlled study. „Lancet neurology”. 9 (6), s. 765–772, wrzesień 2007. DOI: 10.1016/S1474-4422(07)70194-1. PMID: 17689147.

[16] Galanaud D., Tourbah A., Lehéricy S., Leveque N., Heron B., Billette de Villemeur T., Guffon N., Feillet F., Baumann N., Vanier MT., Sedel F. 24 month-treatment with miglustat of three patients with Niemann-Pick disease type C: follow up using brain spectroscopy. „Molecular genetics and metabolism”. 2 (96), s. 55–58, luty 2009. DOI: 10.1016/j.ymgme.2008.10.002. PMID: 19013089.

[17] Pytania i odpowiedzi dotyczące wycofania wniosku o zmianę w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu dotyczce preparatu Zavesca. 19.03.2008. [dostęp 2009-03-21]. (pol.).

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]