Protoporfiria erytropoetyczna

Dziedziczna porfiria erytropoetyczna
protoporphyria erythropoietica
Ilustracja
Wzór strukturalny protoporfiryny IX
Klasyfikacje
ICD-10

E80.0

Protoporfiria erytropoetyczna (łac. protoporphyria erythropoietica, ang. erythropoietic protoporphyria, EPP) – wrodzone zaburzenie metabolizmu hemu (porfiria) spowodowane w większości przypadków niedoborem enzymu ferrochelatazy i podwyższonymi poziomami protoporfiryn w tkankach. Jest stosunkowo łagodną postacią porfirii, jednak wiąże się z nasilonymi dolegliwościami bólowymi. Zagrażającym życiu powikłaniem jest ostra niewydolność wątroby. Chorobę opisał Ian Allingham Magnus ze współpracownikami z londyńskiego St John's Institute of Dermatology w 1961 roku[1].

Etiologia i patogeneza

[edytuj | edytuj kod]
Mikroskopowy obraz zmian w skórze w przebiegu EPP[2]

W większości przypadków (95%) EPP spowodowana jest częściowym niedoborem ostatniego enzymu szlaku biosyntezy hemu, ferrochelatazy (EC 4.99.1.1), spowodowanego mutacją w kodującym białko enzymu genie FECH (OMIM#177000) w locus 18q21.3. Aktywność enzymu obniżona jest do 10–20%[3][4]. W około połowie przypadków schorzenie występuje sporadycznie (nieodziedziczone), a w drugiej połowie przypadków rodzinnie[5]. Wydaje się, że dziedziczenie schorzenia jest autosomalne dominujące, a ekspresja modulowana przez obecność hipomorfizmu drugiego allelu IVS3-48C[6]. W 2009 roku w Human Gene Mutation Database znajdowały się 34 mutacje typu missens lub nonsens, a także mutacje miejsca splicingowego, małe delecje i insercje powiązane z fenotypem protoporfirii erytropoetycznej[7].

Opisano też dziedziczenie autosomalne recesywne, ze zmutowanymi obydwoma allelami FECH[8].

U około 2% pacjentów, objawy EPP pojawiają się wskutek mutacji z nabyciem funkcji (ang. gain-of-function) w genie specyficznej dla komórek erytroidalnych syntazy aminolewulinianu-2 (EC 2.3.1.37), ALAS2 w locus Xp11.21, i dziedziczą się w sposób sprzężony z chromosomem X (OMIM#300752)[9].

Objawy EPP wynikają z gromadzenia nadmiernych ilości protoporfiryn w tkankach. Cząsteczka protoporfiryny absorbuje promieniowanie świetlne w zakresie fal 320–595 nm; dostarczona energia powoduje przejście cząsteczki tlenu w stan tripletowy. Konsekwencją tego jest powstanie reaktywnych form tlenu, działających niszcząco na tkanki[10]. Cząsteczka protoporfiryny jest hydrofobna (lipofilna), stąd kumuluje się w błonach biologicznych i powoduje ich uszkodzenie w mechanizmie peroksydacji lipidów błonowych. Protoporfiryny wykazują też słabiej poznane działanie toksyczne niezależne od fototoksyczności. Trafiając w dużych stężeniach do dróg żółciowych tworzą złogi, zmniejszają zdolność wątroby do produkcji żółci, powodują włóknienie i marskość wątroby. W hepatocytach obserwuje się charakterystyczne dwójłomne kryształy o kształcie krzyży maltańskich. Kanaliki żółciowe są niekiedy poszerzone i mogą zawierać amorficzne złogi w swoim świetle[11].

Epidemiologia

[edytuj | edytuj kod]

Choroba występuje na całym świecie, częstość szacuje się na 1:75 000 w Holandii[5] do 1:200 000 w Walii[12]. Kobiety i mężczyźni chorują równie często[13].

Pierwsze objawy zwykle pojawiają się w niemowlęctwie po ekspozycji na światło słoneczne. Rzadko choroba objawia się u dorosłych (opisano przypadki pacjentów z pierwszymi objawami w wieku 33 lat[14], 62 lat[15] i 69 lat[16]). Większość przypadków o późnym początku wiąże się ze współistnieniem nowotworów hematologicznych[2], chociaż opisano przypadki EPP nie przebiegającej z nowotworem.

Objawy i przebieg

[edytuj | edytuj kod]
Przewlekłe zmiany skórne w przebiegu EPP[2]
Ostra reakcja nadwrażliwości na światło u pacjenta z EPP[2]

EPP charakteryzuje się objawami skórnymi, z natychmiastową nadwrażliwością na światło przebiegającą z rumieniem i obrzękiem, niekiedy z wybroczynami krwotocznymi, połączonymi z dolegliwościami bólowymi (kłucie, pieczenie, mrowienie); z reguły nie powstają pęcherzyki ani pęcherze. Najczęściej zmiany występują na twarzy i dłoniach, ale każda odsłonięta powierzchnia skóry może być zmieniona chorobowo. Nasilenie i czas trwania objawów zależy od czasu ekspozycji na światło słoneczne. Mogą powstać przewlekłe zmiany skórne, pogrubienie skóry, hiperkeratoza (zwykle na twarzy i grzbietach dłoni). Opisywano zmiany paznokci (fotoonycholiza)[17][18]. Nie stwierdza się innych przewlekłych zmian skórnych, spotykanych w innych porfiriach: prosaków, hiperpigmentacji, hipertrichozy. Opisywano sezonowy rogowiec dłoni u pacjentów z autosomalną recesywną postacią EPP[8].

Protporfiryna jest lipofilna i jest wydalana do żółci, zwiększając ryzyko kamicy (około 20% pacjentów ma kamicę)[2].

Może się rozwinąć przewlekła niewydolność wątroby (1–4% chorych) i ostra niewydolność tego narządu często o piorunującym przebiegu. Choroba wątroby przebiega z hepatomegalią i nadciśnieniem wrotnym.

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością wątroby w przebiegu EPP opisano niezwykły zespół neurologiczny, na który składają się postępująca polineuropatia, dysfagia i niewydolność oddechowa[19]. Przedstawiono też przypadek powikłań ocznych EPP[20].

U 20–60% pacjentów stwierdza się niedokrwistość mikrocytową i obniżony poziom hemoglobiny przy prawidłowych poziomach żelaza[21].

Korelacje genotyp-fenotyp

[edytuj | edytuj kod]

Jak dotąd nie stwierdzono żadnej korelacji między stopniem wrażliwości skóry na światło a rodzajem mutacji, podejrzewa się jedynie, że mutacja P334L może objawiać się łagodniej. Nie stwierdzono też związku między rodzajem mutacji a stężeniami protoporfiryn w osoczu.

W przeglądzie danych wykazano, że wśród 112 chorych z mutacją FECH, wszyscy pacjenci którzy mieli mutacje miejsca splicingowego, nonsens lub przesunięcia ramki odczytu było dotkniętych powikłaniami wątrobowymi, których nie miał żaden z 20 pacjentów z mutacją typu missens[22].

Rozpoznanie

[edytuj | edytuj kod]
Algorytm diagnostyczny w EPP[2]

Rozpoznanie opiera się na stwierdzeniu podwyższonych poziomów protoporfiryny w osoczu i erytrocytach, i stwierdzeniu szczytu natężenia fluorescencji w zakresie długości fali 634 nm. Prawidłowy poziom wolnej protoporfiryny w osoczu (FEP) wynosi 60 μg/dl, u objawowych chorych może sięgać 1000 μg/dl[23]. W dalszej diagnostyce wskazane są testy badające aktywność ferrochelatazy, testy genetyczne (mutacje FECH, obecność allelu IVS3-48C, mutacji ALAS2).

U niewielkiej grupy pacjentów bez mutacji FECH, aktywność enzymu jest prawidłowa przy bardzo wysokich wartościach protoporfiryn, z czego 40% stanowi cynko-protoporfiryna.

Diagnostyka różnicowa

[edytuj | edytuj kod]

W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić[2]:

Postępowanie

[edytuj | edytuj kod]

Postępowanie polega na unikaniu ekspozycji skóry na światło słoneczne (także przez szyby okienne), obniżeniu poziomów protoporfiryny, i zapobieganiu progresji ewentualnej choroby wątroby w kierunku niewydolności wątroby.

Na powstałe na skórze zmiany można stosować zimne mokre okłady. Stosowane miejscowo glikokortykosterydy zwykle są mało skuteczne. Proponowane dawki beta-karotenu to 90–120 mg/d u dzieci i 180–300 mg/d u dorosłych. Można stosować suplementację witaminami C i E oraz cysteiną (500 mg dwa razy dziennie).

Bardzo istotne jest regularne monitorowanie funkcji wątroby. Niewydolność wątroby u pacjentów z EPP jest wskazaniem do jej przeszczepienia, jednak często rozwija się również niewydolność allograftu, skutkująca koniecznością retransplantacji. Wskaźniki przeżyć 5-letnich po przeszczepie określa się jako dobre[24].

W najcięższych przypadkach EPP przebiegających z niewydolnością wątroby stosowano z dobrymi efektami sekwencyjne przeszczepienie wątroby i szpiku kostnego[25][26].

W zapobieganiu fototoksyczności protoporfiryny stosowano beta-karoten, N-acetylocysteinę, cysteinę i dihydroksyaceton (hennę). Do 2009 roku przeprowadzono 25 badań klinicznych z tymi związkami, z czego pięć było badaniami z randomizacją; cztery z tych pięciu badań nie wykazały korzyści z leczenia wymienionymi substancjami[27].

Australijska firma farmaceutyczna Clinuvel Pharmaceuticals Limited rozpoczęła w 2007 roku badania kliniczne III fazy nad stosowaniem u chorych z EPP analogu melanotropiny – afamelanotydu (CUV1647)[28]. Pierwsze wyniki, opublikowane w 2009, określane są jako obiecujące, ale wymagające potwierdzenia w badaniach z większymi grupami chorych[29][30]. W 2012 roku po zakończonych badaniach II i III fazy lek SCENESSE® (afamelanotide) otrzymał status leku sierocego.

W 2009 ukazała się praca, której autorzy sugerują korzystne działanie warfaryny na nadwrażliwość skóry na słońce u pacjentów z EPP[31].

W przyszłości opcją leczniczą będzie być może terapia genowa[32].

Sytuacje szczególne

[edytuj | edytuj kod]

EPP nie wiąże się z większym ryzykiem dla ciężarnej czy płodu podczas ciąży. Zmiany skórne są nawet mniej nasilone, w związku z niższymi poziomami protoporfiryny w osoczu[33].

Rokowanie

[edytuj | edytuj kod]

EPP jest chorobą nieuleczalną, objawy towarzyszą chorym przez całe życie. Rokowanie zależy od stopnia uszkodzenia wątroby. Nadwrażliwość na światło w znacznym stopniu wpływa na jakość życia pacjentów[13].

Przypisy

[edytuj | edytuj kod]
  1. ↑ IA Magnus, A Jarrett, TA Prankerd, C Rimington. Erythropoietic protoporphyria. A new porphyria syndrome with solar urticaria due to protoporphyrinaemia. „Lancet”. 2 (7200), s. 448-51, Aug 1961. PMID: 13765301. 
  2. ↑ a b c d e f g M Lecha, H Puy, JC Deybach. Erythropoietic protoporphyria. „Orphanet J Rare Dis”. 4, s. 19, 2009. DOI: 10.1186/1750-1172-4-19. PMID: 19744342. 
  3. ↑ HL Bonkowsky, JR Bloomer, PS Ebert, MJ Mahoney. Heme synthetase deficiency in human protoporphyria. Demonstration of the defect in liver and cultured skin fibroblasts. „J Clin Invest”. 56 (5), s. 1139-48, Nov 1975. DOI: 10.1172/JCI108189. PMID: 1184741. 
  4. ↑ JR Bloomer. Characterization of deficient heme synthase activity in protoporphyria with cultured skin fibroblasts. „J Clin Invest”. 65 (2), s. 321-8, Feb 1980. DOI: 10.1172/JCI109675. PMID: 7356682. 
  5. ↑ a b LN Went, EC Klasen. Genetic aspects of erythropoietic protoporphyria. „Ann Hum Genet”. 48 (Pt 2), s. 105-17, May 1984. PMID: 6742776. 
  6. ↑ Laurent Gouya i inni, Contribution of a common single-nucleotide polymorphism to the genetic predisposition for erythropoietic protoporphyria, „American Journal of Human Genetics”, 78 (1), 2006, s. 2-14, DOI: 10.1086/498620, PMID: 16385445.
  7. ↑ HGMD®. [dostęp 2009-09-28]. (wymaga logowania)
  8. ↑ a b S. Alexander Holme i inni, Seasonal palmar keratoderma in erythropoietic protoporphyria indicates autosomal recessive inheritance, „The Journal of investigative dermatology”, 129 (3), 2009, s. 599-605, DOI: 10.1038/jid.2008.272, ISSN 1523-1747, PMID: 18787536.
  9. ↑ Sharon D. Whatley i inni, C-terminal deletions in the ALAS2 gene lead to gain of function and cause X-linked dominant protoporphyria without anemia or iron overload, „American Journal of Human Genetics”, 83 (3), 2008, s. 408-14, DOI: 10.1016/j.ajhg.2008.08.003, PMID: 18760763.
  10. ↑ HW Lim. Pathophysiology of cutaneous lesions in porphyrias. „Semin Hematol”. 26 (2), s. 114-9, Apr 1989. PMID: 2658087.  Cytat za: Lecha, 2009
  11. ↑ S Thunell, P Harper, A Brun, Porphyrins, porphyrin metabolism and porphyrias. IV. Pathophysiology of erythyropoietic protoporphyria--diagnosis, care and monitoring of the patient, „Scand J Clin Lab Invest”, 60 (7), 2000, s. 581-604, DOI: 10.1080/003655100448347, PMID: 11202051. Cytat za: Lecha, 2009
  12. ↑ GH Elder, SG Smith, SJ Smyth. Laboratory investigation of the porphyrias.. „Ann Clin Biochem”. 27 ( Pt 5), s. 395-412, Sep 1990. PMID: 2281921.  Cytat za: Lacha, 2009
  13. ↑ a b SA Holme, AV Anstey, AY Finlay, GH Elder i inni. Erythropoietic protoporphyria in the U.K.: clinical features and effect on quality of life. „Br J Dermatol”. 155 (3), s. 574-81, Sep 2006. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2006.07472.x. PMID: 16911284. 
  14. ↑ CA Henderson, S Jones, G Elder, A Ilchyshyn. Erythropoietic protoporphyria presenting in an adult. „J R Soc Med”. 88 (8), s. 476P-477P, Aug 1995. PMID: 7562835. 
  15. ↑ JD Fallon, JC Kvedar, RJ Margolis, MA Pathak. Erythropoietic protoporphyria presenting in adulthood. „Arch Dermatol”. 125 (9), s. 1286-7, Sep 1989. PMID: 2774610. 
  16. ↑ GM Murphy, JL Hawk, IA Magnus. Late-onset erythropoietic protoporphyria with unusual cutaneous features. „Arch Dermatol”. 121 (10), s. 1309-12, Oct 1985. PMID: 4037826. 
  17. ↑ RA Marsden, RP Dawber. Erythropoietic protoporphyria with onycholysis. „Proc R Soc Med”. 70 (8), s. 572-4, Aug 1977. PMID: 918073. 
  18. ↑ R Baran, L Juhlin. Photoonycholysis. „Photodermatol Photoimmunol Photomed”. 18 (4), s. 202-7, Aug 2002. PMID: 12390677. 
  19. ↑ SA Muley, HA Midani, JM Rank, R Carithers i inni. Neuropathy in erythropoietic protoporphyrias. „Neurology”. 51 (1), s. 262-5, Jul 1998. PMID: 9674816. 
  20. ↑ H Tsuboi, K Yonemoto, K Katsuoka. Erythropoietic protoporphyria with eye complications. „J Dermatol”. 34 (11), s. 790-4, Nov 2007. DOI: 10.1111/j.1346-8138.2007.00386.x. PMID: 17973823. 
  21. ↑ SA Holme, M Worwood, AV Anstey, GH Elder i inni. Erythropoiesis and iron metabolism in dominant erythropoietic protoporphyria. „Blood”. 110 (12), s. 4108-10, Dec 2007. DOI: 10.1182/blood-2007-04-088120. PMID: 17804693. 
  22. ↑ EI Minder, L Gouya, X Schneider-Yin, JC Deybach. A genotype-phenotype correlation between null-allele mutations in the ferrochelatase gene and liver complication in patients with erythropoietic protoporphyria. „Cell Mol Biol (Noisy-le-grand)”. 48 (1), s. 91-6, Feb 2002. PMID: 11929053. 
  23. ↑ PROTOPORPHYRIA, ERYTHROPOIETIC w bazie Online Mendelian Inheritance in Man (ang.)
  24. ↑ Brendan M. McGuire i inni, Liver transplantation for erythropoietic protoporphyria liver disease, „Liver Transpl”, 11 (12), 2005, s. 1590-6, DOI: 10.1002/lt.20620, PMID: 16315313.
  25. ↑ Metselaar HJ: Long-term results of liver transpantation for protoporphyria. Proceedings Porphyrins and Porphyrias. Rotterdam 2007, 50. Abstract S07-2 Cytat za: Lecha, 2009
  26. ↑ Elizabeth B. Rand i inni, Sequential liver and bone marrow transplantation for treatment of erythropoietic protoporphyria, „Pediatrics”, 118 (6), 2006, e1896-9, DOI: 10.1542/peds.2006-0833, PMID: 17074841.
  27. ↑ EI Minder, X Schneider-Yin, J Steurer, LM Bachmann. A systematic review of treatment options for dermal photosensitivity in erythropoietic protoporphyria. „Cell Mol Biol”. 55 (1), s. 84-97, 2009. PMID: 19268006. 
  28. ↑ epitan. [dostęp 2009-09-28]. [zarchiwizowane z tego adresu (2008-12-05)].
  29. ↑ J Harms, S Lautenschlager, CE Minder, EI Minder. An alpha-melanocyte-stimulating hormone analogue in erythropoietic protoporphyria. „N Engl J Med”. 360 (3), s. 306-7, Jan 2009. DOI: 10.1056/NEJMc0805682. PMID: 19144952. 
  30. ↑ JH Harms, S Lautenschlager, CE Minder, EI Minder. Mitigating Photosensitivity of Erythropoietic Protoporphyria Patients by an Agonistic Analog of alpha-Melanocyte Stimulating Hormone. „Photochem Photobiol”, Jul 2009. DOI: 10.1111/j.1751-1097.2009.00595.x. PMID: 19656325. 
  31. ↑ Ingrid Winship i inni, Antioxidant effect of warfarin therapy: a possible symptomatic treatment for erythropoietic protoporphyria, „Archives of Dermatology”, 145 (8), 2009, s. 960-1, DOI: 10.1001/archdermatol.2009.165, PMID: 19687444.
  32. ↑ DJ Todd. Erythropoietic protoporphyria. „Br J Dermatol”. 131 (6), s. 751-66, Dec 1994. PMID: 7857832. 
  33. ↑ MB Poh-Fitzpatrick. Human protoporphyria: reduced cutaneous photosensitivity and lower erythrocyte porphyrin levels during pregnancy. „J Am Acad Dermatol”. 36 (1), s. 40-3, Jan 1997. PMID: 8996259. 

Bibliografia

[edytuj | edytuj kod]

Linki zewnętrzne

[edytuj | edytuj kod]

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.