Angiopoietina

As angiopoietinas'[1] ou angiopoietinas são proteínas que fazem parte da família dos fatores de crescimento vasculares que desempenham um papel na angiogénese embrionária e pós-natal. A sinalização da angiopoietina tem uma correspondência direta com a angiogénese, o processo pelo qual se formam novas artérias e veias a partir de vasos sanguíneos preexistentes. A angiogénese ocorre pelo aparecimento de novos vasos, migração e proliferação de células endoteliais e desestabilização e estabilização de vasos. São responsáveis ​​pela montagem e desmontagem do revestimento endotelial no interior dos vasos sanguíneos.[2]

As citocinas angiopoietinas estão envolvidas no controlo da permeabilidade microvascular, da vasodilatação e da vasoconstrição por sinalização das células musculares lisas circundantes dos vasos.[3] Foram identificadas até ao momento quatro angiopoietinas: ANGPT1, ANGPT2, ANGPTL3 e ANGPT4.[4] Além disso, existem várias proteínas que estão intimamente relacionadas ou são semelhantes às angiopoietinas: ANGPTL1, ANGPTL2, ANGPTL3, ANGPTL4, ANGPTL5, ANGPTL6, ANGPTL7, ANGPTL8.[5]

A angiopoietina 1 é essencial para a maturação, adesão, migração e sobrevivência celular dos vasos. A angiopoietina 2 promove a morte celular e interrompe a vascularização. No entanto, quando em conjunto com o fator de crescimento endotelial vascular ou VEGF, pode promover a neovascularização.[6]

Estrutura

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Estruturalmente, as angiopoietinas possuem um domínio de superaglomerado N-terminal, um domínio central coiled-coil, uma região ligante e um domínio C-terminal relacionado com o fibrinogénio responsável pela ligação entre o ligante e o receptor.[6] A angiopoietina 1 é um polipeptídeo de 498 aminoácidos com um peso molecular de 57 kDa, enquanto a angiopoietina 2 é constituída por 496 aminoácidos.[7]

Apenas os multímeros activam os receptores

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As angiopoietinas 1 e 2 podem formar dímeros, trímeros e tetrâmeros. Além disso, a angiopoietina 1 tem a capacidade de formar multímeros de alta ordem através do seu domínio superaglomerado. No entanto, nem todas as estruturas podem interagir com o recetor tirosina quinase. O receptor só pode ser activado por tetrâmeros ou multímeros superiores.[6]

Mecanismo específico

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Via Tie

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As interações coletivas entre as angiopoietinas, receptor de tirosina quinases, fator de crescimento endotelial vascular e os seus recetores formam as duas vias de sinalização: Tie-1 e Tie-2. As vias dos dois receptores são nomeadas como resultado do seu papel em serem mediadores de sinais celulares, induzindo a fosforilação de tirosina específicas. Este, por sua vez, inicia a ligação e ativação de enzimas intracelulares upstream, um processo denominado sinalização celular.

Tie-2

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A sinalização Tie-2/Ang-1 ativa β1-integrina e N-caderina em células LSK-Tie2+ e promove interações de células estaminais hematopoiéticas com matriz extracelular e os seus componentes celulares. A angiopoietina 1 promove a quiescência das células estaminais hematopoiéticas in vivo. Esta quiescência ou ciclo celular lento das células estaminais hematopoiéticas induzidas pela sinalização Tie-2/Ang-1 contribui para a manutenção da capacidade de repovoamento a longo prazo das referidas células estaminais e para a protecção do compartimento das células estaminais hematopoiéticas de vários stresses celulares. A sinalização Tie-2 / Ang-1 desempenha um papel crítico porque é necessária para a manutenção e sobrevivência a longo prazo das células estaminais hematopoiéticas na medula óssea. No endosteum, a sinalização Tie-2/Ang-1 é predominantemente expressa nos osteoblastos.[8] Embora haja muita dúvida sobre se os receptores TIE específicos medeiam os sinais upstream da via de estimulação da angiogénese, é evidente que o TIE-2 tem a capacidade de ser activado como resultado da ligação da angiopoietina.

As proteínas angiopoietina 1 a 4 são ligantes para os receptores Tie-2. O Tie-1 heterodimeriza com o Tie-2 para aumentar e modular a transdução de sinal do Tie-2 para o desenvolvimento e maturação vascular. Estes receptores tirosina-quinases são normalmente expressos nas células endoteliais vasculares e macrófagos específicos para as respostas imunitárias.[6] A angiopoietina 1 é um factor de crescimento produzido pelas células de suporte vascular, como os pericitos especializados nos rins e células estreladas hepáticas (células Ito) no fígado. Este fator de crescimento é também uma glicoproteína e funciona como agonista do recetor da tirosina nas células endoteliais.[9] A sinalização da angiopoietina 1 e da tirosina quinase são essenciais para regular o desenvolvimento dos vasos sanguíneos e a estabilidade dos vasos maduros.[9]

A expressão da angiopoietina 2 na ausência de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) resulta na morte das células endoteliais e na regressão vascular.[10] O aumento dos níveis de Ang2 promove a angiogénese tumoral, metástases e inflamação. Os meios que são eficazes no controlo da Ang2 na inflamação e no cancro devem ter valor clínico.[11] As angiopoietinas, especificamente a Ang-1 e a Ang-2, trabalham lado a lado com o VEGF na mediação da angiogénese. A Ang-2 funciona como um antagonista da Ang-1 e promove a regressão dos vasos se o VEGF não estiver presente. A Ang-2 trabalha com o VEGF para facilitar a proliferação celular e a migração das células endoteliais.[12] Foram relatadas alterações na expressão de Ang-1, Ang-2 e VEGF no cérebro de ratos após isquemia cerebral.[13][14]

Sinalização de angiogénese

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As células endoteliais necessitam de migrar para afrouxar as suas ligações endoteliais, degradando a lâmina basal e a estrutura da matriz extracelular dos vasos sanguíneos. Estas ligações são um determinante chave da permeabilidade vascular e libertam contactos de células periendoteliais, o que é também um fator importante na estabilidade e maturidade dos vasos. Após a remoção da barreira física, sob a influência de fatores de crescimento VEGF com contribuições adicionais de outros fatores como a angiopoietina 1, as integrinas e as quimiocinas desempenham um papel essencial. O VEGF e a Ang-1 estão envolvidos na formação do tubo endotelial.[15]

Sinalização da permeabilidade vascular

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As angiopoietinas 1 e 2 são moduladores da permeabilidade endotelial e da função de barreira. As células endoteliais segregam angiopoietina 2 para sinalização autócrina, enquanto as células parenquimatosas do tecido extravascular segregam angiopoietina 2 para as células endoteliais para sinalização parácrina, que se liga então à matriz extracelular e é armazenada nas células endoteliais.[7]

Cancro

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A angiopoietina 2 foi proposta como um biomarcador em vários tipos de cancro. Os níveis de expressão da angiopoietina 2 são proporcionais à fase em que se encontra o cancro do pulmão de células pequenas e também o cancro do pulmão de células não pequenas. Também foi demonstrado que desempenha um papel na angiogénese induzida em carcinomas hepatocelulares e endometriais. Em experiências utilizando anticorpos bloqueadores para a angiopoietina 2, observou-se uma diminuição das metástases pulmonares e gânglios linfáticos.

[16]

Importância clínica

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A desregulação da angiopoietina e da via da tirosina quinase é comum em doenças relacionadas com o sangue, como a diabetes, malária,[17] sepse e hipertensão pulmonar. Isto pode ser observado de acordo com as proporções de angiopoietina 2 e angiopoietina 1 no soro sanguíneo. Especificamente, os níveis de angiopoietina fornecem uma indicação de sépsis. A investigação sobre a angiopoietina 2 mostrou que está envolvida no início do choque séptico. A combinação de febre e níveis elevados de angiopoietina 2 está correlacionada com uma maior probabilidade de desenvolver choque séptico. Também foi demonstrado que os desequilíbrios entre a sinalização das angiopoietinas 1 e 2 podem atuar independentemente um do outro. Um factor de angiopoietina pode sinalizar a um nível elevado enquanto o outro factor de angiopoietina permanece com sinalização de nível basal.[2] A angiopoietina 2 é produzida e armazenada nos Corpos de Weibel-Palade das células endoteliais e atua como antagonista da tirosina quinase TEK. Como resultado, são promovidas a ativação endotelial, a desestabilização e a inflamação. O seu papel durante a anixogénese depende de Vegfa.[9]

Os níveis séricos de expressão da angiopoietina 2 estão associados ao crescimento do mieloma múltiplo,[18] angiogénese e sobrevivência global em oral carcinoma de células escamosas.[19] A angiopoietina 2 circulante é um marcador de doença cardiovascular precoce em crianças em diálise crónica.[20] O herpesvirus associado a sarcoma de Kaposi induz a liberação rápida de anxiopoetina 2 das células endoteliais.[21]

A angiopoietina 2 está elevada nos doentes com angiossarcoma.[22]

A sinalização da angiopoietina é também relevante no tratamento do cancro. Durante o crescimento de um tumor, as moléculas pró-angiogénicas e antiangiogénicas ficam desequilibradas. O equilíbrio é alterado de modo a que o número de moléculas pró-angiogénicas aumente. As angiopoietinas são recrutadas juntamente com o VEGF e o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFs). Isto é relevante para uso clínico no tratamento de cancros porque a inibição da angiogénese pode ajudar a suprimir a proliferação tumoral.[23]

Referências

  1. ↑ No DRAG, estão incluídas formas com a raiz poesis, como hematopoiese, hematopoiética, sem i, Definições no Dicionário da Real Academia Galega e no Portal das Palavras (em galego) para hematopoiesis.
  2. ↑ a b Alves BE, Montalvao SA, Aranha FJ, Siegl TF, Souza CA, Lorand-Metze I, et al. (2010). «Imbalances in serum angiopoietin concentrations are early predictors of septic shock development in patients with post chemotherapy febrile neutropenia.». BMC Infect Dis. 10: 143. PMC 2890004Acessível livremente. PMID 20509945. doi:10.1186/1471-2334-10-143 
  3. ↑ Scott F. Gilbert (10 de abril de 2010). Developmental Biology (Loose Leaf). [S.l.]: Sinauer Associates Incorporated. ISBN 978-0-87893-558-1 
  4. ↑ Valenzuela DM, Griffiths JA, Rojas J, Aldrich TH, Jones PF, Zhou H, McClain J, Copeland NG, Gilbert DJ, Jenkins NA, Huang T, Papadopoulos N, Maisonpierre PC, Davis S, Yancopoulos GD (abril de 1999). «Angiopoietins 3 and 4: Diverging gene counterparts in mice and humans». Proc Natl Acad Sci U S A. 96 (5): 1904–9. Bibcode:1999PNAS...96.1904V. PMC 26709Acessível livremente. PMID 10051567. doi:10.1073/pnas.96.5.1904 
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  6. ↑ a b c d Fagiani E, Christofori G (2013). «Angiopoietins in angiogenesis.». Cancer Lett. 328 (1): 18–26. PMID 22922303. doi:10.1016/j.canlet.2012.08.018 
  7. ↑ a b Sarah Y. Yuan; Robert R. Rigor (30 de setembro de 2010). Regulation of Endothelial Barrier Function. [S.l.]: Morgan & Claypool Publishers. ISBN 978-1-61504-120-6 
  8. ↑ Arai, F. (July 11, 2008). «Quiescent stem cells in the niche». Cambridge, MA: Harvard Stem Cell Institute. Stembook. PMID 20614597. doi:10.3824/stembook.1.6.1  Verifique data em: |data= (ajuda)
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