Furina

A enzima furina.

Furina é uma protease, uma enzima proteolítica que em humanos e outros animais é codificada pelo gene FURIN. Algumas proteínas são inativas quando são sintetizadas pela primeira vez e devem ter seções removidas para se tornarem ativas. A Furina cliva essas seções e ativa as proteínas.[1][2][3][4] Foi chamada de furina porque estava na região a montante de um oncogene conhecido como FES. O gene era conhecido como FUR (FES Upstream Region) e, portanto, a proteína foi denominada furina. A furina também é conhecida como PACE (Paired basic Amino acid Cleaving Enzyme). Membro da família S8, a furina é uma peptidase semelhante à subtilisina.

Função

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A proteína codificada por este gene é uma enzima que pertence à família da pró-proteína convertase semelhante à subtilisina. Os membros desta família são pró-proteínas convertases que processam proteínas precursoras latentes em seus produtos biologicamente ativos. Esta proteína codificada é uma serina endoprotease dependente de cálcio que pode clivar eficientemente proteínas precursoras nos seus locais de processamento de aminoácidos básicos emparelhados. Alguns de seus substratos são: pró-hormônio da paratireóide, precursor do fator de crescimento transformador beta 1, pró-albumina, pró-beta-secretase, metaloproteinase de matriz tipo 1 de membrana, subunidade beta do fator de crescimento pró-nervo e fator de von Willebrand. Uma pró-proteína convertase semelhante à furina foi implicada no processamento de RGMc (também chamado de hemojuvelina), um gene envolvido em um distúrbio grave de sobrecarga de ferro chamado hemocromatose juvenil. Ambos os grupos Ganz e Rotwein demonstraram que as proproteínas convertases semelhantes à furina são responsáveis pela conversão de 50 kDa HJV em uma proteína de 40 kDa com um terminal COOH truncado, em um sítio RNRR polibásico conservado. Isto sugere um mecanismo potencial para gerar as formas solúveis de HJV/hemojuvelina (s-hemojuvelina) encontradas no sangue de roedores e humanos.[5][6]

Significado clínico

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A furina é uma das proteases responsáveis pela clivagem proteolítica do precursor da poliproteína do envelope do HIV gp160 em gp120 e gp41 antes da montagem viral.[7] Acredita-se também que esta protease desempenhe um papel na progressão do tumor.[3] O uso de locais alternativos de poliadenilação foi encontrado para o gene FURIN. 

Além de processar proteínas precursoras celulares, a furina também é utilizada por vários patógenos. Por exemplo, as proteínas do envelope de vírus como HIV, influenza, dengue, vários filovírus, incluindo o vírus ebola e marburg, e a proteína spike do SARS-CoV-2,[8][9][10] devem ser clivadas pela furina ou proteases semelhantes à furina para se tornarem totalmente funcionais. Quando o vírus SARS-CoV-2 está sendo sintetizado em uma célula infectada, a furina ou proteases semelhantes à furina clivam a proteína spike em duas porções (S1 e S2), que permanecem associadas.[11]

Referências

  1. ↑ Wise RJ, Barr PJ, Wong PA, Kiefer MC, Brake AJ, Kaufman RJ (dezembro de 1990). «Expression of a human proprotein processing enzyme: correct cleavage of the von Willebrand factor precursor at a paired basic amino acid site». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 87 (23): 9378–82. Bibcode:1990PNAS...87.9378W. PMC 55168Acessível livremente. PMID 2251280. doi:10.1073/pnas.87.23.9378Acessível livremente 
  2. ↑ Kiefer MC, Tucker JE, Joh R, Landsberg KE, Saltman D, Barr PJ (dezembro de 1991). «Identification of a second human subtilisin-like protease gene in the fes/fps region of chromosome 15». DNA and Cell Biology. 10 (10): 757–69. PMID 1741956. doi:10.1089/dna.1991.10.757 
  3. ↑ a b «Entrez Gene: FURIN furin (paired basic amino acid cleaving enzyme)» 
  4. ↑ Roebroek AJ, Schalken JA, Leunissen JA, Onnekink C, Bloemers HP, Van de Ven WJ (setembro de 1986). «Evolutionary conserved close linkage of the c-fes/fps proto-oncogene and genetic sequences encoding a receptor-like protein». The EMBO Journal. 5 (9): 2197–202. PMC 1167100Acessível livremente. PMID 3023061. doi:10.1002/j.1460-2075.1986.tb04484.x 
  5. ↑ Lin L, Nemeth E, Goodnough JB, Thapa DR, Gabayan V, Ganz T (2008). «Soluble hemojuvelin is released by proprotein convertase-mediated cleavage at a conserved polybasic RNRR site». Blood Cells, Molecules & Diseases. 40 (1): 122–31. PMC 2211380Acessível livremente. PMID 17869549. doi:10.1016/j.bcmd.2007.06.023 
  6. ↑ Kuninger D, Kuns-Hashimoto R, Nili M, Rotwein P (abril de 2008). «Pro-protein convertases control the maturation and processing of the iron-regulatory protein, RGMc/hemojuvelin». BMC Biochemistry. 9. 9 páginas. PMC 2323002Acessível livremente. PMID 18384687. doi:10.1186/1471-2091-9-9 
  7. ↑ Hallenberger S, Bosch V, Angliker H, Shaw E, Klenk HD, Garten W (novembro de 1992). «Inhibition of furin-mediated cleavage activation of HIV-1 glycoprotein gp160». Nature. 360 (6402): 358–61. Bibcode:1992Natur.360..358H. PMID 1360148. doi:10.1038/360358a0 
  8. ↑ Coutard B, Valle C, de Lamballerie X, Canard B, Seidah NG, Decroly E (abril de 2020). «The spike glycoprotein of the new coronavirus 2019-nCoV contains a furin-like cleavage site absent in CoV of the same clade». Antiviral Research. 176. 104742 páginas. PMC 7114094Acessível livremente. PMID 32057769. doi:10.1016/j.antiviral.2020.104742Acessível livremente 
  9. ↑ Hoffmann M, Kleine-Weber H, Pöhlmann S (maio de 2020). «A Multibasic Cleavage Site in the Spike Protein of SARS-CoV-2 Is Essential for Infection of Human Lung Cells». Molecular Cell. 78 (4): 779–784.e5. PMC 7194065Acessível livremente. PMID 32362314. doi:10.1016/j.molcel.2020.04.022 
  10. ↑ «The origin of COVID-19: Evidence piles up, but the jury's still out». 11 de outubro de 2021 
  11. ↑ Jackson CB, Farzan M, Chen B, Choe H (2022). «Mechanisms of SARS-CoV-2 entry into cells». Nature Reviews Molecular Cell Biology. 23 (1): 3–20. PMC 8491763Acessível livremente. PMID 34611326. doi:10.1038/s41580-021-00418-x