Pepstatina

Estrutura da pepstatina no centro catalítico da pepsina.

Pepstatina é um potente inibidor da proteases aspárticas. É um hexa-peptídeo contendo o aminoácidos incomum estatina (Sta, ácido (3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-6-methylheptanoico), tendo a sequência Isovaleril-Val-Val-Sta-Ala-Sta (Iva-Val-Val-Sta-Ala-Sta).[1] Originalmente isolado de culturas de várias espécies de Actinomyces,[1] devido à sua capacidade de inibir a pepsina em concentrações de picomolar.[2] A pepstatina A é bem conhecida por ser um inibidor de proteinases aspárticas, como a pepsina, catepsinas D e E, ou cardosinas. Além do seu papel como um inibidor de proteases, a acção farmacológica deste composto sobre células permanece obscura. Pepstatina A suprime a diferenciação de osteoclastos mediada pela activação do receptor de NF-kB (no inglês "RANKL" para "Receptor Activated NF-kB Ligand"). A pepstatina A suprime a formação de osteoclastos multinucleares, num fenómeno que é dependente da dose. Este efeito inibitório afecta apenas osteoclastos, não tendo sido descrito qualquer efeito sobre células semelhantes a osteoclastos. A pepstatina A suprime também a diferenciação de pré-osteoclastos em osteoclastos mononucleares de forma dose-dependente. Esta inibição parece ser independente da actividade proteolítica da catepsina D, ou outras proteases, visto a formação de osteoclastos não sofrer inibição aquando exposição a concentrações capazes de inibir a actividade da catepsina D. Análise de sinalização celular parece indicar que fosforilação da ERK é inibida em células tratadas com pepstatina A, enquanto que a fosforilação de IkB e Akt não mostram sinais de alteração. Além disso, o tratamento com pepstatina A parece resultar numa diinuição da expressão do factor nuclear de células T activadas c1 (em inglês "NFATc1" de "Nuclear Factor of Activated T Cells c1"). Estes resultados parecem sugerir que a pepstatina A suprime a diferenciação de osteoclastos através do bloqueio das vias de sinalização da ERK e inibição da expressão de NFATc1.

A pepstatina é praticamente insolúvel em água, clorofórmio, éter ou benzeno, no entanto, pode ser dissolvida em metanol, etanol, e DMSO com ácido acético,[3] numa concentração entre 1 e 5 mg/mL.

Referências

  1. ↑ a b Umezawa H; Aoyagi T, Morishima H, Matsuzaki M, Hamada M (1970). «Pepstatin, a new pepsin inhibitor produced by Actinomycetes» 5 ed. J. Antibiot. 23: 259–62. PMID 4912600. doi:10.7164/antibiotics.23.259 
  2. ↑ Marciniszyn J, Hartsuck JA, Tang J (1976). «Mode of inhibition of acid proteases by pepstatin». J. Biol. Chem. 251 (22): 7088–94. PMID 993206 
  3. ↑ The Merck Index - An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals (14th Edition - Version 14.4), Monograph 07147, ISBN 978-1-60119-491-6