Дегареликс

Дегареликс
Degarelix
Химическое соединение
Брутто-формула	C82H103ClN18O16
Молярная масса	1630.75 г/моль
CAS	214766-78-6
PubChem	16186010
DrugBank	DB06699
Состав
Классификация
АТХ	L02BX02
Фармакокинетика
Биодоступн.	30-40%
Связывание с белками плазмы	~90%
Метаболизм	Подвергается простой пептидной деградации при прохождении через гепатобилиарную систему и выделяется в основном в виде пептидных фрагментов
Период полувывед.	23-61 сут.
Экскреция	~20-30% с мочой, ~70-80% с калом
Лекарственные формы
Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения
Способы введения
Подкожные инъекции
Другие названия
Фирмагон

Дегареликс — лекарственный препарат, антагонист гонадолиберина^[1].

Лекарственная форма

Белый или серовато-белый порошок ацетата дегареликса фасуется в ампулы из расчёта стандартной дозы 80 или 120 мг дегареликса на ампулу; добавляется вспомогательное вещество маннитол. В упаковке также содержится ампула растворителя (вода для инъекций).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Дегареликс выступает в качестве селективного антагониста гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), способного конкурентно и обратимо связывать гипофизарные ГнРГ-рецепторы, резко снижая при этом выход гонадотропинов: лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Как следствие, понижается секреция тестостерона (Т) в семенниках. Данное обстоятельство и открывает возможности применения дегареликса при лечении карциномы простаты, которая считается гормонозависимой опухолью и поддаётся лечению, направленному на снижение выработки мужских половых гормонов. В отличие от агонистов ГнРГ, антагонисты данного гормона не индуцируют выброс ЛГ, влекущий последующую активацию выброса тестостерона, развитие опухоли и возможное симптоматическое обострение после начала лечения.

Показано, что однократное введение 240 мг дегареликса и последующая поддерживающая терапия в дозе 80 мг, проводимая раз в месяц, быстро снижают концентрацию ЛГ, ФСГ и, как следствие, тестостерона. Сходным с тестостероном образом снижается и концентрация дигидротестостерона (ДГТ) в плазме крови.

Наблюдаемое при введении дегареликса снижение содержания тестостерона является весьма значительным, а поддержание его концентрации обеспечивается на уровне более низком, чем при кастрации (0,5 нг/мл). При этом поддерживающая ежемесячная терапия дегареликсом в дозе 80 мг приводила к продолжительному (в течение, по меньшей мере, одного года) подавлению тестостерона у 97 % пациентов. Средний уровень тестостерона после годового курса лечения был равен 0,087 нг/мл.

У 10 % пациентов после года лечения наблюдалась выработка антител против дегареликса. В настоящее время отсутствую данные о каком-либо влиянии образующихся антител на эффективность или безопасность лечения дегареликсом.

Фармакокинетика

Всасывание

Исследования фармакокинетических свойств дегареликса показали, что после подкожного введения пациентам с раком простаты 240 мг данного вещества в концентрации 40 мг/мл, AUС0-28 дней был равен 635 (602—668) нг/мл/день, С_max был равен 66,0 (61,0-71,0)нг/мл, а t_max достигался при 40 (37-42) ч. Выводится дегареликс в два этапа, причём средний период полувыведения (t1/2) составляет около 43 дней для первоначальной дозы и 28 дней для поддерживающей дозы. Столь продолжительное время полувыведения после подкожного введения является последствием медленного выхода дегареликса из депо, образованных в местах инъекции.

Фармакокинетика данного препарата существенно зависит от концентрации раствора при введении. Так, С_max и биодоступность с повышением концентрации препарата уменьшаются, в то время как время полувыведения возрастает. Таким образом, применение концентраций выше рекомендованных не является обоснованным.

Распределение

Объём распределения составляет приблизительно 1 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет примерно 90 %.

Метаболизм

Дегареликс при прохождении через гепато-билиарную систему подвергается обычной пептидной деградации, после чего выделяется, в основном, с экскрементами в виде пептидных фрагментов. Значимые метаболиты не обнаружены. Проведённые in vitro эксперименты показали, что дегареликс не является субстратом системы CYP450.

Выделение

Примерно 20—30 % однократной дозы выводится вместе с мочой, 70—80 % выделяется гепато-билиарной системой.

Показания к применению

Прогрессирующий гормонозависимый рак предстательной железы (РПЖ) у мужчин^[2].

Выполненные в 2014—2015 годах в онкоурологических учреждениях Москвы исследования, проводившиеся на представительной группе пациентов (307 человек) показали, что переносимость дегареликса в целом была хорошей во всех группах пациентов (в 4 % случаев имели место возникавшие после стартовой инъекции значимые реакции в месте введения препарата — покраснение, припухлость, боль — которые удавалось быстро купировать за счёт кратковременного приёма нестероидных противовоспалительных препаратов). Особо важной, по мнению исследователей, оказалась высокая переносимость годичной терапии дегареликсом у больных РПЖ с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Терапия дегареликсом позволила в определённой группе пациентов увеличить до года время до назначения этим пациентам химиотерапии^[3].

Противопоказания

К числу стандартных противопоказаний для применения дегареликса относится повышенная чувствительность пациента к одному из компонентов данного препарата.

В настоящее время не выявлено обоснованных показаний для применения дегареликса женщинами, детьми или подростками.

Способ применения и дозы

Инъекции дегареликса проводят подкожно в область живота с периодической сменой места введения. При этом следует избегать мест, которые подвергаются давлению (например, около пояса или ремня и около рёбер). Начальная доза 240 мг, разделённая на два приёма по 120 мг. Поддерживающая доза 80 мг назначается через один месяц после введения начальной дозы. Эффективность и безопасность внутримышечного введения дегареликса не изучались.

Внутривенное введение дегареликса является недопустимым.

Рекомендации по приготовлению раствора и выполнению инъекции

• Иглой для растворения (зелёная игла 21G / 0,8 х 50 мм) набрать 3,0 мл растворителя. Остатки растворителя уничтожить.
• Медленно ввести растворитель в ампулу с порошком 120 мг, причём ампулу обязательно следует держать вертикально. В 1 мл приготовленного раствора содержание дегареликса составляет 40 мг.
• Перемешать содержимое ампулы круговыми движениями до получения прозрачного раствора (растворение обычно происходит за 15 минут). Наличие в растворе нерастворённых частиц не допускается.

При необходимости, ампулу при перемешивании можно аккуратно наклонить, но ни в коем случае не взбалтывать её содержимое. Допустимо образование небольших пузырьков воздуха на поверхности жидкости.

• Слегка наклонить ампулу, не переворачивая её. Игла должна находиться в нижней части ампулы.
• Набрать 3,0 мл раствора. Заменить зелёную иглу на белую для глубокой подкожной инъекции (27G / 0,4 х 25 мм). Удалить из шприца пузырьки воздуха.
• Ввести иглу под углом не менее 45° глубоко в кожную складку на животе.
• Убедиться, что кровь не попала в шприц с препаратом (при попадании крови в шприц препарат использовать нельзя; в этом случае необходимо прервать процедуру и приготовить новую дозу препарата).
• Приготовить вторую дозу, как описано выше. Выбрать новое место и ввести ещё 3,0 мл раствора препарата.
• Рекомендуется использовать только свежеприготовленный раствор.

Побочные реакции

В таблице перечислены побочные реакции, классифицированные по частоте в соответствии с категориями CIOMS (Совета международных медицинских научных организаций):

Перечисленные побочные реакции носят временный характер и, как правило, не требуют отмены препарата. Выраженная гиперкалиемия (≥ 5,8 ммоль/л), повышение уровня креатинина (≥177 мкмоль/л) и АМК (азот мочевины крови ≥10,7 ммоль/л) наблюдались соответственно у 6 %, 2 % и 15 % пациентов, получавших дегареликс (при нормальных показателях до начала лечения).

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или были замечены любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует сообщить об этом врачу.

Передозировка

Данные о последствиях острой передозировки дегареликса отсутствуют. В случае передозировки следует наблюдать за пациентом и, при необходимости, применять поддерживающую терапию.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Дегареликс нельзя сочетать с другими лекарственными средствами в одном шприце.

Поскольку при применении дегареликса возможно увеличение интервала QT, следует оценить необходимость одновременного применения дегареликса и препаратов, которые вызывают увеличение QT интервала или желудочковую тахикардию (например, хинидин, дизопирамид), нейролептиков, антиаритмических препаратов (таких, например, как амиодарон, соталол, дофетилид, ибугилид), а также метадона, цисаприда и моксифлоксацина.

Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие дегареликса и средств, влияющих на CYP450 систему, маловероятно.

Особые указания

Отслеживать терапевтический эффект дегареликса следует по клиническим параметрам и уровню простат-специфического антигена в сыворотке крови (ПСА). Супрессия тестостерона (Т) происходит сразу же после введения начальной дозы, при этом уровень тестостерона в плазме крови падает до уровня тестостерона при медицинской кастрации (Т < 0.5 нг/мл) у 96 % пациентов через три дня, у 100 % пациентов — через месяц. Длительная, до 1 года, поддерживающая терапия обеспечивает супрессию тестостерона (Т < 0.5 нг/мл) у 97 % пациентов. Если у пациента терапевтический эффект выражен недостаточно чётко, следует удостовериться, что уровень тестостерона в сыворотке крови остается пониженным в достаточной степени. Дегареликс не вызывает колебаний уровня тестостерона, поэтому нет необходимости принимать анти-андрогенные препараты в начале лечения.

Нет необходимости изменять дозировку для пожилых пациентов или пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени или почек. Пациенты с серьезной печёночной или почечной недостаточностью не были изучены, поэтому таким пациентам нужно назначать дегареликс с осторожностью.

Не изучалось изменение плотности костной ткани при применении дегареликса; однако у пациентов, перенёсших орхиэктомию или принимавших агонисты ГнРГ, наблюдается снижение плотности костей. Поэтому вследствие супрессии тестостерона, вызванной приёмом дегареликса, снижение плотности костей возможно.

Не изучалось также и влияние дегареликса на уровень инсулина и глюкозы в крови, но у пациентов, перенёсших орхиэктомию или принимавших агонисты ГнРГ, наблюдается снижение чувствительности инсулина к глюкозе и возможно развитие или обострение диабета. Поэтому при лечении дегареликсом рекомендуется регулярно контролировать уровень глюкозы в крови.

Утомляемость и головокружение являются распространёнными побочными действиями при приеме дегареликса и могут влиять на способность управлять автомобилем.

Форма выпуска

• 80 мг: 1 флакон с препаратом, 1 флакон с растворителем, 1 шприц, 1 игла для приготовления раствора и 1 игла для инъекции вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
• 120 мг: 2 флакона с препаратом, 2 флакона с растворителем, 2 шприца, 2 иглы для приготовления раствора и 2 иглы для инъекции вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

в России

С 2018 входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП).

Примечания

1. Дегареликс  (рус.). Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула.
2. FDA approves Ferring Pharmaceuticals' Degarelix (generic name) for the treatment of advanced prostate cancer Архивная копия от 2 мая 2016 на Wayback Machine. PR Newswire, Europe Ltd 2008
3. Колесников Г. П., Русаков И. Г., Грицкевич А. А., Мишугин С. В., Широкорад В. И., Кирдакова Н. В., Соков Д. Г., Воронцова А. А.  Опыт лечения гормонозависимого рака предстательной железы антагонистом ЛГРГ дегареликсом // Злокачественные опухоли. — 2016. — № 1. — С. 28—34. — doi:10.18027/2224-5057-2016-1-28-34. Архивировано 27 октября 2016 года.